盐酸普拉克索中间体（S）-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑合成的工艺改进

王悦伟

（天津药物研究院药业有限责任公司，天津300301）

盐酸普拉克索[1,2]，化学名是(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物，分子式C10H17N3S·2HCl·H2O,商品名森福罗。普拉克索是一种多巴胺促效药，为新一代非麦角类选择性多巴胺D2和D3受体激动剂，它可有效改善早期和晚期帕金森疾病患者的运动状况，同时缓解伴发的抑郁症，保护神经、延缓疾病进展[3]。盐酸普乐克索公式路线如图1。其中，(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑是制备盐酸普拉克索的重要中间体，目前国内外对其合成方法均有研究[4]，传统的工艺采用L-酒石酸为拆分剂[5，6]，丙酮为溶剂，而且丙酮耗用量非常巨大，需要精制两次以上，收率为20%，造成成本较高，而且污染较大，一直制约着工业化生产。

为解决这一问题，实现产品的工业化，通过实验发现，考察水作为溶剂的工艺要求，旨在提高收率，降低成本，实现环保绿色无污染，使工业化生产成为可能。为此，我们通过平行实验具体考察了反应过程中溶剂水的用量，析晶温度，析晶时间等因素，试图寻找到最佳的合成工艺条件，为大规模工业化生产提供指导依据。

图1 盐酸普拉克索合成路线图

1 主要试剂与仪器

1.1 主要试剂

L-（+）酒石酸（纯度≥99%）；混旋2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（工业品，纯度≥98%）；氢氧化钠（工业品，纯度≥99%）；去离子水（自制，纯度≥99%）。以上试剂除纯水由自制外，其他试剂均由由天津市亨必达化学合成物有限公司提供。

1.2 主要分析仪器

熔点用MeI-TEMP熔点仪，HPLC纯度用LC-3000（等度）液相色谱仪，IR检测用Nicolet Impact 410型红外光谱仪（KBr压片），1H-NMR检测用Brucker ACF-300型核磁共振仪。

2 实验过程

(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成。将50g混旋2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑加入500mL水中，搅拌下慢慢加热至75℃；控温80℃以下，慢慢加入L-（+）酒石酸40g，反应液慢慢变澄清，升温至回流，回流1h，慢慢降温至40℃，大量结晶析出，搅拌保温6h，过滤得到白色结晶产物(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑L-（+）酒石酸盐50g。将(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑L-（+）酒石酸盐，加入1000mL水中，室温25℃搅拌溶清，控温25℃慢慢滴加25%氢氧化钠水溶液，调节pH至12，析出大量固体，室温25℃搅拌3h，过滤，60℃真空干燥8h，得到白色固体产品(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑30g，收率60%。

HPLC检测其含量为99%，mp：221-223℃(文献值[7]mp：225.2-226.4℃)，[α]D20-94.4(c 1.0,甲醇）(文献值[8][α]D20-94.2)，IR（KBr，cm-1）ν：3354,3267,3100,2912,2834,1635,1576,1534,1361,1 099,871；1H-NMR（D2O）：δ3.12（s，1H），2.72-2.70（m，1H）,2.46-2.44(m，2H）,2.30-2.27(m，1H）,1.84-1.82(m，1H）,1.57-1.56(m，1H）。具体合成路线见图2。

图2 (S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成路线图

3 结果与讨论

为进一步考察反应过程中，各工艺参数对反应结果的影响，我们设计了一系列的单因素实验，具体考察了溶剂水使用量，反应温度，析晶时间等因素。

3.1 溶剂水使用量的影响

通过实验发现，在一定范围内，拆分物含量随着水用量的增加而提高，收率反而会有一定程度的降低，造成该现象的原因是，拆分物（S）异构体在水中相对溶解度小，（R）异构体溶解度相对较大，故而（S）异构体先析出来，拆分物纯度HPLC、收率和水体积V之间的关系如图3所示。

3.2 析晶温度的影响

在析晶温度由60℃逐渐降低到20℃的过程中，拆分物含量随着反应温度的降低而降低。但是随着温度的慢慢降低，收率会逐渐升高如图4所示。

图3 HPLC、收率与水体积V的关系图

图4 HPLC、收率-析晶温度关系图

3.3 析晶时间的影响

当水用量为5V，析晶温度为40℃时，析晶时间与产物HPLC、收率关系，当析晶时间过短，收率太低，当析晶时间过长，收率会提高，但是HPLC含量会降低，如图5所示。

图5 HPLC、收率与析晶时间的关系图

4 结论

根据上述实验结果和分析，可知将混旋2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑加入水中，搅拌下慢慢加热至75℃；控温80℃以下，慢慢加入L-（+）酒石酸，反应液慢慢变澄清，升温至回流，回流1h，慢慢降温至40℃，大量结晶析出，搅拌保温6h，过滤得到白色结晶产物(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑L-（+）酒石酸盐。将(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑L-（+）酒石酸盐，加入1000mL水中，室温25℃搅拌溶清，控温25℃慢慢滴加25%氢氧化钠水溶液，调节pH至12，析出大量固体，室温25℃搅拌3h，过滤，60℃真空干燥8h，得到白色固体产品(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，收率60%。该工艺流程及参数适于大规模工业化生产，为下一合成步骤以及成品盐酸普拉克索的生产提供了有力保障。