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盐酸普拉克索中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成的工艺改进

2019-04-09王悦伟

天津化工 2019年2期
关键词:普拉克噻唑酒石酸

王悦伟

(天津药物研究院药业有限责任公司,天津300301)

盐酸普拉克索[1,2],化学名是(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物,分子式C10H17N3S·2HCl·H2O,商品名森福罗。普拉克索是一种多巴胺促效药,为新一代非麦角类选择性多巴胺D2和D3受体激动剂,它可有效改善早期和晚期帕金森疾病患者的运动状况,同时缓解伴发的抑郁症,保护神经、延缓疾病进展[3]。盐酸普乐克索公式路线如图1。其中,(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑是制备盐酸普拉克索的重要中间体,目前国内外对其合成方法均有研究[4],传统的工艺采用L-酒石酸为拆分剂[5,6],丙酮为溶剂,而且丙酮耗用量非常巨大,需要精制两次以上,收率为20%,造成成本较高,而且污染较大,一直制约着工业化生产。

为解决这一问题,实现产品的工业化,通过实验发现,考察水作为溶剂的工艺要求,旨在提高收率,降低成本,实现环保绿色无污染,使工业化生产成为可能。为此,我们通过平行实验具体考察了反应过程中溶剂水的用量,析晶温度,析晶时间等因素,试图寻找到最佳的合成工艺条件,为大规模工业化生产提供指导依据。

图1 盐酸普拉克索合成路线图

1 主要试剂与仪器

1.1 主要试剂

L-(+)酒石酸(纯度≥99%);混旋2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(工业品,纯度≥98%);氢氧化钠(工业品,纯度≥99%);去离子水(自制,纯度≥99%)。以上试剂除纯水由自制外,其他试剂均由由天津市亨必达化学合成物有限公司提供。

1.2 主要分析仪器

熔点用MeI-TEMP熔点仪,HPLC纯度用LC-3000(等度)液相色谱仪,IR检测用Nicolet Impact 410型红外光谱仪(KBr压片),1H-NMR检测用Brucker ACF-300型核磁共振仪。

2 实验过程

(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成。将50g混旋2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑加入500mL水中,搅拌下慢慢加热至75℃;控温80℃以下,慢慢加入L-(+)酒石酸40g,反应液慢慢变澄清,升温至回流,回流1h,慢慢降温至40℃,大量结晶析出,搅拌保温6h,过滤得到白色结晶产物(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑L-(+)酒石酸盐50g。将(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑L-(+)酒石酸盐,加入1000mL水中,室温25℃搅拌溶清,控温25℃慢慢滴加25%氢氧化钠水溶液,调节pH至12,析出大量固体,室温25℃搅拌3h,过滤,60℃真空干燥8h,得到白色固体产品(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑30g,收率60%。

HPLC检测其含量为99%,mp:221-223℃(文献值[7]mp:225.2-226.4℃),[α]D20-94.4(c 1.0,甲醇)(文献值[8][α]D20-94.2),IR(KBr,cm-1)ν:3354,3267,3100,2912,2834,1635,1576,1534,1361,1 099,871;1H-NMR(D2O):δ3.12(s,1H),2.72-2.70(m,1H),2.46-2.44(m,2H),2.30-2.27(m,1H),1.84-1.82(m,1H),1.57-1.56(m,1H)。具体合成路线见图2。

图2 (S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成路线图

3 结果与讨论

为进一步考察反应过程中,各工艺参数对反应结果的影响,我们设计了一系列的单因素实验,具体考察了溶剂水使用量,反应温度,析晶时间等因素。

3.1 溶剂水使用量的影响

通过实验发现,在一定范围内,拆分物含量随着水用量的增加而提高,收率反而会有一定程度的降低,造成该现象的原因是,拆分物(S)异构体在水中相对溶解度小,(R)异构体溶解度相对较大,故而(S)异构体先析出来,拆分物纯度HPLC、收率和水体积V之间的关系如图3所示。

3.2 析晶温度的影响

在析晶温度由60℃逐渐降低到20℃的过程中,拆分物含量随着反应温度的降低而降低。但是随着温度的慢慢降低,收率会逐渐升高如图4所示。

图3 HPLC、收率与水体积V的关系图

图4 HPLC、收率-析晶温度关系图

3.3 析晶时间的影响

当水用量为5V,析晶温度为40℃时,析晶时间与产物HPLC、收率关系,当析晶时间过短,收率太低,当析晶时间过长,收率会提高,但是HPLC含量会降低,如图5所示。

图5 HPLC、收率与析晶时间的关系图

4 结论

根据上述实验结果和分析,可知将混旋2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑加入水中,搅拌下慢慢加热至75℃;控温80℃以下,慢慢加入L-(+)酒石酸,反应液慢慢变澄清,升温至回流,回流1h,慢慢降温至40℃,大量结晶析出,搅拌保温6h,过滤得到白色结晶产物(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑L-(+)酒石酸盐。将(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑L-(+)酒石酸盐,加入1000mL水中,室温25℃搅拌溶清,控温25℃慢慢滴加25%氢氧化钠水溶液,调节pH至12,析出大量固体,室温25℃搅拌3h,过滤,60℃真空干燥8h,得到白色固体产品(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑,收率60%。该工艺流程及参数适于大规模工业化生产,为下一合成步骤以及成品盐酸普拉克索的生产提供了有力保障。

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