阿加曲班用于连续性肾脏替代治疗期间抗凝治疗分析*

唐莲，李晓英，庄智伟，赵富丽

(南京医科大学附属苏州医院1.药学部；2.重症监护室，苏州 215002)

连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)是目前重症监护室(Intensive Care Unit，ICU)治疗的重要手段。抗凝是CRRT顺利进行的必要保证，合理选择抗凝方案非常重要[1]。在ICU的危重症患者中，因重症感染、多脏器功能不全、创伤、围手术期等多种因素均可出现凝血功能异常，具有高出血风险，因此加强对该类患者CRRT期间抗凝用药监护具有重要意义。阿加曲班是直接凝血酶抑制剂，主要应用于抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)<50%(肝素抵抗)和肝素诱发血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)的血液透析和CRRT抗凝[2-3]。但是目前研究对于高出血风险和HIT患者给予的阿加曲班首剂量和维持剂量报道各不相同，阿加曲班给药剂量存在较大差异[4-12]。笔者结合血栓弹力图个体化评估患者出血和血栓风险，利用循证药学方法探讨高出血风险及肝素诱导血小板减少症患者行CRRT期间阿加曲班抗凝的最佳给药剂量。

1 病例概况

例1，女，81岁。因心肺复苏术后6 h余，于2016年9月4日入急诊ICU。入院诊断：心脏骤停，心肺复苏术后，缺血缺氧性脑病，心源性休克，肺部感染，慢性阻塞性肺疾病，电解质紊乱，高血压病。入院后予抗感染、液体复苏、升压以及脏器支持治疗等。2016年9月6日(第3天)患者出现急性肾功能不全，24 h尿量200 mL，查肌酐(Cr)153.2 μmol·L-1，2016年9月6—12日(第3～9天)予每日CRRT(连续性静脉-静脉血液滤过模式，平均22 h)清除毒素及炎症递质。2016年9月6日(第3天)予CRRT前胃液隐血阳性，复查血小板(PLT)111×109·L-1，凝血酶原时间(PT)15.5 s，部分凝血酶原时间(APTT)68.7 s，APTT比值2.28，纤维蛋白原(Fib)3.19 g·L-1，AT-Ⅲ 46%。从凝血指标、PLT计数以及临床出血情况综合评估该患者为高出血风险人群，临床医师咨询药师对于高出血风险人群阿加曲班合适的给药剂量如何？临床药师查阅相关文献及指南依据[6-7，10]后建议给予阿加曲班首剂2 mg，动脉端推注，微泵维持剂量0.3 μg·kg-1·min-1，CRRT期间根据监测的APTT予逐渐减量为0.1 μg·kg-1·min-1，CRRT下机前半小时停药。后续每天CRRT下机2 h后更换滤器继续CRRT上机，未再给予首剂直接予维持剂量0.1 μg·kg-1·min-1。2016年9月7日(第4天)查患者血栓弹力图显示R凝血因子活性13.7 min，Angle-纤维蛋白原水平51度，CI-凝血综合指数-6.2。经过1周CRRT支持，患者肾功能和炎症指标均有明显好转，胃液隐血转阴，凝血指标逐渐好转，PLT先是下降后逐渐回升。2016年9月13日(第10天)开始予隔日CRRT，9月15日(第12天)复查PLT和凝血指标已基本恢复(表1)，感染控制良好，各脏器功能好转，并成功脱机拔管，于2016年9月16日(第13天)转入心内科继续巩固治疗。

例2，男，64岁。因上腹痛不适3 h，于2016年12月28日入胃肠外科。入院诊断：重症急性胰腺炎，胆囊结石，胆囊炎，急性呼吸窘迫综合征，急性肾衰竭，低钙血症，高血压。入院后予禁食、胃肠减压、抑酸止痛抑酶、补液、抗感染以及脏器支持治疗等，2017年1月1日(第3天)患者存在急性肾损伤，24 h尿量100 mL，查Cr 485.4 μmol·L-1，入ICU予CRRT支持治疗。2017年1月1日(第3天)予CRRT前无临床出血情况，查PLT 176×109·L-1，APTT 37.7 s，APTT比值1.25，AT-Ⅲ70.4%。临床医师给予阿加曲班首剂2 mg动脉端推注，微泵维持剂量0.3 μg·kg-1·min-1，CRRT期间监测APTT维持在1.5～2.5目标值。2017年1月1日—3日(第3～6天)患者3次CRRT上机分别在12，11和8 h时出现管路凝血而下机，2017年1月4日查血栓弹力图示MA-血小板功能73.2 mm，G-血凝块力学强度14 353.6 d·s-1，D-D-二聚体13.82，临床医师咨询药师该患者凝血功能评估为高凝状态，选择阿加曲班抗凝的给药剂量是否不足？2017年1月5日—10日(第8～13天)临床药师建议予CRRT更换为普通肝素首剂15 mg，5～8 mg·h-1抗凝，仍有两次分别上机12和8 h出现管路凝血下机。2017年1月11日复查PLT进行性下降至44×109·L-1，AT-Ⅲ34.5%。2017年1月8日复查血栓弹力图示血小板功能正常，Angle-纤维蛋白原水平74.7°，G-血凝块力学强度12 000.0 d·sc-1。临床药师分析患者可能为HIT，建议2017年1月11日—13日(第14～16天)行CRRT期间抗凝调整为阿加曲班首剂250 μg·kg-1，维持剂量0.6 μg·kg-1·min-1并根据APTT比值情况调整至1 μg·kg-1·min-1，5个CRRT周期过程顺利未再出现管路凝血情况。2017年1月14日(第17天)开始予隔日CRRT，2017年1月18日(第21天)复查PLT回升至147×109·L-1，凝血功能指标也有好转(表2)。患者经过腹腔脓肿充分引流，加强抗感染治疗后各脏器功能明显好转，于2017年1月20日(第23天)转入消化科普通病房继续巩固治疗。

表中凝血功能指标数据均为CRRT期间送检的指标

The coagulation parameters in this table were data during CRRT

2 主要治疗过程与药学监护

2.1CRRT期间抗凝治疗方案分析 每例患者行CRRT前需评估患者凝血状态，选择最佳的抗凝剂。ICU中血液净化的应用指南(2010)指出高出血风险主要指存在以下情况：存在明确的活动性出血性疾病；围手术期24 h内；APTT>60 s；国际标准化比值(INR)>2；AT-Ⅲ<50%；PLT<60×109·L-1或下降幅度>50%[13]。另外，运用血栓弹力图(thrombelastography，TEG) 可以很好的监测患者凝血功能，有助于判断患者是否处于高凝或高出血状态。TEG 的主要参数为凝血反应时间(R)、血凝块形成时间(K)、Angle值、最大振幅(MA)、凝血指数(CI)[14]。

例1患者胃液隐血阳性、APTT>60 s 以及AT-Ⅲ<50%为高出血风险人群，查TEG示R13.7 min>10 min、Angle 51°、CI -6.2显示患者为凝血因子缺乏或活性降低，低凝状态。血液净化标准操作规程推荐：对于临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向，或凝血指标明显延长的患者，推荐选择阿加曲班、枸橼酸钠作为抗凝药物，或采用无抗凝剂的方式实施血液净化治疗[2]。由于枸橼酸钠在本院为正常药品供应目录之外以及非医保用药，经与该患者家属沟通后不考虑采用该种抗凝方案。该患者胃液隐血阳性，不存在明确的活动性出血性疾病，凝血功能指标轻度异常，血小板正常，具有抗凝条件，故首选阿加曲班抗凝为最佳方案。

例2患者2017年1月4日查MA73.2 mm、G-血凝块力学强度14 353.6 d·s-1升高显示患者为高凝状态，具有血栓形成倾向，说明该患者CRRT抗凝宜选择普通肝素或低分子肝素。但是该患者第3天CRRT前评估无高出血风险，血栓弹力图示高凝状态，初始选择阿加曲班抗凝不合理，临床药师建议调整为普通肝素抗凝。该患者2017年1月8日查血栓弹力图示虽然血小板计数较低但是血小板功能正常，Angle-纤维蛋白原水平74.7°，G-血凝块力学强度较前下降但仍然较高，提示为高凝状态。患者使用肝素5 d后血小板降至44×109·L-1，无合并血栓、栓塞性疾病，停用肝素7 d血小板恢复正常，因无法检测HIT抗体而无法明确诊断是否HIT[2]，该患者4Ts评分为5分中风险可疑HIT(PLT下降幅度2分，肝素用药时间2分，血栓形成0分，其他原因至血小板减少1分)[15]。AT-HIT预防和治疗指南(第9版)推荐HIT人群行CRRT期间抗凝剂建议选择阿加曲班、来匹卢定和达那肝素[15]。血液净化标准操作规程推荐：对于合并HIT，或AT-Ⅲ活性<50%的患者，推荐选择阿加曲班或枸橼酸钠作为抗凝药物[2]。例2患者为可疑HIT，并且肝素抗凝后AT-Ⅲ活性<50%，普通肝素和低分子肝素不宜选择。因枸橼酸钠、来匹卢定和达那肝素在本院为正常药品供应目录之外以及非医保用药，经与该患者家属沟通后不考虑采用该种抗凝方案。将普通肝素调整为阿加曲班抗凝为该患者唯一可选择的抗凝方案。

表2 例2患者凝血功能指标和血小板变化情况

表中凝血功能指标数据均为CRRT期间送检的指标

The coagulation parameters in this table were data during CRRT

2.2阿加曲班用于CRRT抗凝的给药剂量分析 血液净化标准操作规程推荐阿加曲班给药方法：CRRT患者给予1～2 μg·kg-1·min-1持续滤器前输注，从血液净化管路静脉端采集样本的APTT维持于治疗前的1.5～2.5倍[2]。由于阿加曲班经肝脏代谢，美国胸科协会(American College of Chest Physicians，ACCP)临床实践指南《HIT的预防和治疗》(第9版)[15]、英国HIT诊断和治疗指南(第2版)均推荐：对于肝功能不全、心脏衰竭、多器官功能不全、严重全身水肿或心脏手术后患者宜减低首剂量和维持剂量，推荐给予0.5～1.2 μg·kg-1·min-1初始微泵剂量[16]。查阅阿加曲班用于CRRT抗凝给药剂量的文献资料，检索国内外数据库共检索到相关文献11篇：2篇随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)[17-18]、5篇病例对照研究[10-11，19-21]、2篇病例观察研究(无对照)[6，12]。有1项RCT研究中阿加曲班对于危重症患者无肝功能损伤时给予0.5 μg·kg-1·min-1，合并肝损伤患者给予0.25 μg·kg-1·min-1。第2篇RCT研究中阿加曲班对于多器官功能障碍综合征患者采用首剂60～120 μg·kg-1，追加剂量0.33～1 μg·kg-1·min-1。病例对照或观察研究中，对于HIT和无高出血风险的患者初始给予1 μg·kg-1·min-1，根据监测的APTT调整剂量[20，21]；对于血小板减少的脓毒血症患者初始给予首剂100 μg·kg-1，0.3～0.6 μg·kg-1·min-1微泵[10]；如果是高出血风险患者，给予首剂75 μg·kg-1，0.4～0.6 μg·kg-1·min-1微泵[19]。病例观察研究(无对照)中也有采用更低剂量首剂0.1 μg·kg-1，微泵0.05和0.2 μg·kg-1·min-1均报道获得较好的抗凝效果[6，12]。结合国内外指南和相关文献研究，例1患者肝功能指标正常，评估患者临床出血情况、凝血功能指标、血栓弹力图、血小板情况为高出血风险，临床药师推荐阿加曲班首剂2 mg动脉端推注，维持剂量0.3 μg·kg-1·min-1微泵，CRRT期间根据监测的APTT予逐渐减量为0.1 μg·kg-1·min-1，复查凝血指标和血小板均逐渐恢复，胃液隐血转阴，未出现全身出血情况和管路滤器凝血事件。例2患者为重症急性胰腺炎，该疾病本身在发病过程中伴有高凝状态，存在胰腺微循环障碍，结合患者的血栓弹力图、凝血功能指标等评估患者为高凝状态，可疑HIT[20]。该患者前3次CRRT予小剂量阿加曲班抗凝后虽然APTT已达标，但是仍然出现了管路和滤器凝血而下机。调整为普通肝素抗凝5 d后血小板进行性下降，仍有管路凝血事件发生，4Ts评分为中风险，临床药师建议按照指南推荐的剂量给予阿加曲班首剂250 μg·kg-1，维持剂量0.6 μg·kg-1·min-1，并根据APTT比值情况调整至1 μg·kg-1·min-1抗凝治疗，后期CRRT过程顺利，未再出现管路凝血事件，也无临床出血情况发生，凝血功能指标和血小板逐渐恢复。

由以上两例患者可以总结，CRRT期间抗凝使用阿加曲班的最佳合适剂量在不同凝血功能的患者中是不同的，临床医师和临床药师结合目前相关指南推荐意见和文献资料证据，共同制定了本院CRRT患者抗凝治疗方案的合理选择以及阿加曲班个体化给药剂量的临床路径，并进一步扩大样本量评估阿加曲班对不同凝血功能患者的最佳剂量。

3 讨论

从该两例患者CRRT期间阿加曲班用药剂量分析结果以及目前研究资料显示，APTT不是唯一衡量抗凝效果的指标，有些危重症患者在CRRT期前就出现APTT明显延长，导致抗凝用药监测困难，此时可以结合患者具体的凝血功能指标、血小板计数、血栓弹力图和临床出血情况综合评估血栓和出血风险，从而合理选择抗凝剂。对于高出血风险患者，行CRRT期间选用阿加曲班抗凝治疗给药剂量以0.1～0.6 μg·kg-1·min-1为宜，而高凝状态或可疑HIT患者行CRRT期间推荐给予阿加曲班负荷剂量250 μg·kg-1，维持1 μg·kg-1·min-1，并根据凝血功能指标调整剂量。临床药师可加强对CRRT抗凝用药的药学干预与监护，协助医生为患者制定个体化合理用药方案。