多柔比星脂质体联合卡铂治疗晚期或复发转移子宫内膜癌疗效分析*

刘媛，方珊珊，漆辉雄，刘波，李泉

(湖北省襄阳市中心医院、湖北文理学院附属医院肿瘤科，襄阳 441000)

子宫内膜癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，因临床症状出现较早，超过70%的患者在初诊时为Ⅰ期，主要治疗方式为手术及对有高危因素的患者联合术后辅助放化疗，5年生存率可达90%[1]。但是，部分患者肿瘤侵犯超出子宫、伴随区域淋巴结转移或出现复发及远处转移，预后较差，需要进行化疗、内分泌治疗、放疗等。妇科肿瘤组织(gynecologic oncology group，GOG)GOG107、GOG163多项临床试验数据显示，多柔比星联合顺铂治疗晚期或复发性子宫内膜癌的有效率(overall response rate，ORR)、无进展生存时间(progression-free survival，PFS)、总生存时间(overall survival，OS)明显优于多柔比星或顺铂单药[2-3]，可作为晚期或复发转移子宫内膜癌的一线治疗方案，但是其毒副作用较大，限制患者多疗程治疗，特别对年龄较大、合并基础疾病的患者。多柔比星脂质体通过增加组织器官靶向性、增加药物稳定性及溶解度、提高治疗指数、减少心脏毒性等，较多柔比星具有更好的疗效和较低的毒性。大量研究显示，多柔比星脂质体在晚期卵巢癌、转移性乳腺癌等肿瘤中疗效显著，耐受性良好，已广泛用于临床[4-6]。同时，SANTIN等[7]研究发现，卡铂治疗子宫内膜癌的疗效与顺铂相当，不良反应少。笔者在本研究中旨在评估多柔比星脂质体联合卡铂治疗晚期或复发转移子宫内膜癌的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1临床资料 2014年6月—2016年6月于我院住院治疗的21例子宫内膜癌患者，经病理学或细胞学确诊为子宫内膜腺癌，年龄46～78岁，中位年龄65岁，仅1例患者美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分为2分，其他患者ECOG评分为0或1分。按国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)2009年分期标准：Ⅲ期5例，Ⅳ期2例，复发转移14例。病理分级：I级4例，II级7例，III级10例。14例复发转移患者中，有10例接受过三维后装放疗和(或)盆腔放疗作为术后辅助治疗，5例接受过术后辅助化疗。入组患者既往使用蒽环类药物[累积剂量≤350 mg·(m2)-1]间隔至少12个月，使用铂类药物间隔至少6个月，放疗间隔至少1个月。排除标准包括合并其他恶性肿瘤、感染未控、出现脑转移、慢性肾功能不全(血清肌酐清除率>1.25倍正常值)、肝功能损伤(丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶>3倍正常值)、心脏疾病(严重的心律失常、美国纽约心脏病协会心功能分级>2或左心室射血分数<50%)。

1.2治疗方法 所有患者均给予多柔比星脂质体30 mg·(m2)-1(商品名：里葆多，上海复旦张江生物医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20084432，规格：20 mg)+卡铂(商品名：注射用卡铂，齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H10920028，规格：100 mg)血药浓度-时间曲线下面积(area under the curve，AUC)=5联合化疗，化疗第1天静脉注射，每3周为1个周期。每例患者完成2～6个周期化疗，每周期评估不良反应，每2个周期评价疗效。若出现中性粒细胞<1.5×109·L-1、血红蛋白<100 g·L-1、血小板<100×109·L-1或按世界卫生组织(WHO)化疗药物毒性反应分级标准≥2级的毒副反应，根据患者的恢复情况，下一周期化疗最多可延迟2周。持续超过7 d的骨髓IV度抑制，化疗药物需减量20%，若病情进展或出现不能耐受不良反应，则停止该方案化疗。

1.3观察指标 治疗期间密切观察临床症状、体征及生活质量；每周复查血常规、肝肾功能、电解质、血糖；每周期治疗前复查CA125、心电图、心脏彩超；每2周期化疗后复查胸部CT、全腹部CT或MRI评价疗效。

1.4研究目标 研究首要目标是评价该化疗方案的ORR，按照实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1.0版：完全缓解(complete response，CR)：所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周；部分缓解(partial response，PR)：靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；疾病稳定(stable disease，SD)：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD；疾病进展(progressive disease，PD)：靶病灶最大径之和增加≥20%，或出现新病灶。ORR=(CR+PR)/可评价病例数。次要目标是评估PFS、安全性及可行性。PFS指患者入组开始至肿瘤进展或死亡的时间。按照美国国家癌症研究所-常见毒性反应标准(National Cancer Institute-Common Toxicity Response Standard，NCI-CTC)3.0版评价毒性反应。所有入组患者超过50%完成6个周期化疗，则认为该方案具有可行性。

2 结果

2.1疗效评价 21例患者均可进行疗效评价，分别完成2～6个周期，共114个周期化疗。17例患者完成6个周期化疗，其他4例患者中，3例出现肿瘤进展终止治疗，1例因经济原因完成4个周期后终止治疗。其中，CR患者2例，PR患者10例，SD患者6例，PD患者3例，ORR为57.1%(12/21)。PFS中位时间为9.2个月。

2.2不良反应情况 根据NCI-CTC3.0版标准，21例患者均可评估不良反应，无患者因不良反应终止治疗。主要不良反应为血液学毒性及胃肠道反应，见表1。仅1例患者出现Ⅳ度白细胞减少，给予粒细胞集落刺激因子300 μg皮下注射， 每12 h 1次，3 d后血常规恢复正常，无需调整化疗药物剂量，下一周期化疗后给予粒细胞集落刺激因子预防性治疗，未再出现Ⅳ度白细胞减少。Ⅲ度白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少的发生例数分别为3，1，1例，给予粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、白细胞介素-11对症治疗后恢复正常。17例患者出现胃肠道不良反应，其中5例为Ⅱ度胃肠道反应，主要表现为恶心、呕吐，加强止吐护胃治疗后好转。2例患者发生Ⅱ度口腔黏膜炎，给予黏膜保护剂及维生素B治疗后好转。1例患者出现Ⅰ度手足综合征，给予维生素B及尿素软膏局部涂抹后好转。1例患者出现转氨酶Ⅰ度升高，加强护肝治疗后恢复正常。未观察到肾脏毒性及心脏毒性反应。

表1患者化疗不良反应情况

Tab.1Adverseeffectsofchemotherapyinthepatients例，n=21

不良反应Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度合计白细胞减少4113119血红蛋白减少1161018血小板减少1021013胃肠道反应1250017口腔黏膜炎12003手足综合征10001乏力40004脱发71008肝脏毒性10001肾脏毒性00000心脏毒性00000

3 讨论

在欧洲，子宫内膜癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，每年100 000人中有16例发病，死亡率可达25%[8]。在中国，子宫内膜癌的发病率仅次于宫颈癌，虽然大部分患者获得早期诊断、早期治疗，预后较好，但仍有很多患者分期较晚或出现复发转移。晚期和复发转移子宫内膜癌患者预后较差，平均生存时间不超过12个月[9]。化疗是晚期或复发转移子宫内膜癌患者的主要治疗方式，但是目前尚无明确的标准治疗，特别对于高龄、合并基础疾病的患者，如何选择最佳化疗方案一直是研究的热点。

GOG107研究入组299例晚期和复发转移子宫内膜癌患者，结果显示多柔比星联合顺铂化疗的ORR为42%，CR高达19%，中位PFS为5.7个月，中位OS为9个月[2]。GOG163研究显示，多柔比星联合顺铂化疗的ORR为40%，中位PFS为7.2个月，中位OS为12.6个月[3]。这两项研究为多柔比星联合顺铂成为晚期或复发转移子宫内膜癌一线化疗方案奠定了基础。研究同时发现联合化疗的血液学毒性和胃肠道反应发生率较高，限制部分患者临床应用，特别是老年、肥胖、高血压、糖尿病患者等，降低疗效，明显影响患者预后。研究者们期望发现更高效低毒的治疗方案，提高患者生存质量，为晚期或复发转移子宫内膜癌患者提供更多选择。

多柔比星脂质体是将传统药物多柔比星经包封制备成纳米级长循环脂质体，显著提高药物在肝、脾、肺、骨髓等组织器官及血供丰富的肿瘤组织的靶向性，明显增加药物作用时间，难以被吞噬能力较弱的心肌细胞吸收，从而大大降低其心脏毒性[10]。多柔比星脂质体在各肿瘤中的应用激起了研究者们的兴趣。2004年一项Ⅲ期临床研究入组509例转移性乳腺癌患者，随机分为多柔比星脂质体组或多柔比星组，两组的PFS、OS差异无统计学意义，然而多柔比星组的心脏毒性、血液学毒性、胃肠道反应及脱发发生率显著高于多柔比星脂质体组，多柔比星脂质体组的手足综合征、口腔黏膜炎发生率略高于多柔比星组[6]，这提示多柔比星脂质体与多柔比星疗效相当，但毒副反应明显降低。FERRERO等[11]研究多柔比星脂质体联合卡铂化疗在铂类敏感晚期卵巢癌患者中的疗效，发现总反应率可达63%，CR高达38%，中位PFS为9.4个月，中位OS为32个月，毒副反应较小且发生率低。这一研究数据极大鼓舞了研究者的信心，2009年PIGNATA等[4]报道多柔比星脂质体联合卡铂治疗晚期卵巢癌的Ⅲ期临床试验结果，证实该方案作为晚期卵巢癌的一线治疗有效率高，耐受性较好。

2007年一项多中心Ⅱ期临床试验入组42例晚期或复发性子宫内膜癌患者，给予多柔比星脂质体[40 mg·(m2)-1+卡铂(AUC=5)联合化疗，每4周为1周期，结果显示ORR高达59.5%，中位PFS为52.9周，中位OS为80.1周，Ⅲ度/Ⅳ度中性粒细胞减少率、血红蛋白减少率、血小板减少率为33%/14%、31%/2%、17%/5%，Ⅲ度手足综合征发生率为5%，Ⅱ度脱发发生率为5%，仅1例患者发生Ⅲ度心律失常，余患者未见明显心脏毒性[12]。VOLGGER等[13]研究非聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)修饰的多柔比星脂质体联合卡铂治疗晚期或复发性子宫内膜癌的疗效，给予非PEG多柔比星脂质体[60 mg·(m2)-1+卡铂(AUC=5)联合化疗，每3周为1个周期，结果显示ORR为44%，中位PFS为7.2个月，中位OS为14.7个月，主要的Ⅲ度、Ⅳ度不良反应为血液毒性，仅1例患者出现明显心脏毒性，主要表现为左室射血分数下降超过20%。本研究入组21例子宫内膜腺癌患者，结合该方案在卵巢癌中的研究及应用，给予多柔比星脂质体[30 mg·(m2)-1+卡铂(AUC=5)，每3周为1个周期，ORR为57.1%，PFS中位时间为9.2个月。但本实验结果显示毒副反应更小，仅1例患者出现Ⅳ度白细胞减少，Ⅲ度白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少的发生例数分别为3，1，1例，Ⅱ度胃肠道反应5例，Ⅱ度口腔黏膜炎2例，仅1例患者出现Ⅰ度手足综合征，1例患者出现Ⅰ度肝脏毒性，未观察到明显心脏毒性及肾脏毒性，没有患者因不良反应明显延迟化疗时间。研究继续观察患者OS，并期望入组更多患者，获得更多有价值的临床数据，为该方案在晚期或复发转移子宫内膜癌中的应用提供依据。

综上所述，多柔比星脂质体联合卡铂治疗晚期或复发转移子宫内膜癌有效率较高，不良反应发生率低，患者耐受性良好，可作为这类患者较好的选择方案之一，其作为一线治疗方案应用于临床仍需进一步研究证实。