多种药物中毒患者的药学监护*

钮佳丽，丁云龙，卢通，居峰，薛婷，赵广玉

(江苏省靖江市人民医院 1.临床药学科；2.神经内科，靖江 214500)

药物中毒是临床常见急重症，部分患者常因病情危重或抢救不及时而危及生命。社会经济的发展带来更大的工作与生活的压力，焦虑与抑郁的人群增多，自杀的患者呈上升趋势[1-2]。临床常见服用过量药物自杀的患者。单一药物中毒的治疗经验，临床多有报道。然而，少数患者在自杀时会服用多种药物或毒物，对于多种药物中毒的重症患者，临床救治仍需要积累经验。我院于2016年11月18日收治1例地西泮、氨氯地平、水银中毒，割腕自杀患者并抢救成功，临床药师参与该患者治疗过程，进行药学监护，现汇报如下。

1 病例概况

患者，男，47岁。因发现神志不清3 h于2016年11月18日入院。患者入院3 h前被发现神志不清，跌倒在地，呕吐一次，为胃内容物，非喷射性，无咖啡样液体，无抽搐，伴大小便失禁，身边可见药品包装盒，送至当地卫生院，予以洗胃等处理，具体治疗过程不详。因血压较低急转我院，急诊测血压88/56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，为进一步诊治拟意识障碍收住神经内科。既往高血压病史，平日口服苯磺酸氨氯地平片(商品名：压氏达)、缬沙坦胶囊(商品名：穗悦)，血压控制不详。入院体检：体温36.5 ℃，心率67次·min-1，呼吸18次·min-1，脉氧饱和度90%，血压75/48 mmHg，神志浅昏迷，体检不合作，四肢末梢皮肤湿冷，脉搏细，左手腕见长约4 cm割伤，少量渗血、渗液。双侧瞳孔等大等圆，直径约1 mm，对光反射迟钝。口唇无发绀，口角见淡黄色液体流出，口角不歪，伸舌不配合。血常规：血红蛋白140 g·L-1，白细胞9.4×109·L-1，中性粒细胞比例72.8%。头颅CT：未见异常。心电图：窦性心律，部分导联T波改变，随机血糖6.5 mmol·L-1。初步诊断：意识障碍待查(脑血管意外？)地西泮中毒？；高血压；左腕软组织割伤。

2 主要治疗经过与药学监护

2.1诊疗过程

2.1.1神经内科诊疗过程 患者入神经内科后立即予重症监护，给予氧气吸入、禁食、导尿，监测血压、瞳孔等生命体征变化，联系手外科处理左腕部伤口，并予补液扩容支持处理。医生预予氟巴西尼联合纳洛酮促醒，药师建议使用氟马西尼静脉注射+持续静脉滴注，医生采纳。患者使用氟马西尼后神志短暂转清，自诉口服地西泮60颗，降压片十余片，后再次昏睡。家属于家中床头找到地西泮、氨氯地平包装盒。支持诊断：急性药物中毒(地西泮、氨氯地平)；左腕软组织割伤；高血压病。入科后查肾功能：肌酐177 μmol·L-1，钾2.00 mmol·L-1，提示肾功能不全及电解质紊乱，予补液对症处理。血常规、凝血功能、肌钙蛋白、心肌酶谱基本正常。患者持续血压偏低伴自主呼吸微弱，血压波动于75/45 mmHg，血氧饱和度波动于85%，予气管插管呼吸机辅助呼吸，经大量补液+多巴胺维持后血压升至约110/60 mmHg，心率约110次·min-1。经上述处理，患者自主呼吸仍微弱，2016年11月19日 7：15血常规示白细胞10.4×109·L-1，中性粒细胞比例92.8%，C-反应蛋白18.96 mg·L-1；肝、肾功能+电解质+心肌酶谱：丙氨酸氨基转移酶49 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶48 U·L-1，肌酐266 μmol·L-1；肌酸激酶(CK)870 U·L-1；钠130 mmol·L-1，钙1.80 mmol·L-1，钾2.90 mmol·L-1；二氧化碳16 mmol·L-1；脑钠肽1180.0 pg·mL-1；提示多脏器功能衰竭(心功能不全、肝肾功能损伤、呼吸衰竭)。体检：体温 38.2 ℃，心率60次·min-1，血压96/56 mmHg，呼吸28次·min-1，脉氧饱和度90%，双肺呼吸音粗，可闻及散在湿啰音。CT(胸腹部)平扫：胃内、盆腔小肠内多发斑点状、结节状高密度影，异物？两肺下叶、右肺上叶炎症。不排除患者曾服用其他不明物体，遂为进一步治疗于10：10转至重症监护室。主要用药见表1。

2.1.2重症监护室(ICU)诊疗过程 入ICU后予重症监护，镇静镇痛，保持气道通畅，呼吸机辅助呼吸，开放中心静脉，监测中心静脉压，去甲肾上腺素+多巴胺提升血压，葡萄糖酸钙、亚甲蓝辅助升压，头孢哌酮/舒巴坦(2 g，每12 h 1次)抗感染，还原型谷胱甘肽保肝，泮托拉唑护胃，药用炭吸附毒素，维持水盐电解质平衡等治疗。2016年11月20日征得家属同意后行床旁血液灌流清除毒素。复查血结果：白细胞15.2×109·L-1，中性粒细胞比例88.2%，C-反应蛋白127.00 mg·L-1；丙氨酸氨基转移酶45 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶44 U·L-1；葡萄糖11.80 mmol·L-1；肌酐182 μmol·L-1；脑钠肽1222.2 ng·mL-1。2016年11月11—21日患者持续高热，最高温度达40.7 ℃，取导管血送培养，予头孢哌酮/舒巴坦加量(4 g，每12 h 1次)，加左氧氟沙星(0.4 g，1天1次)加强抗感染，持续冰帽及冰毯及间断使用药物降温控制体温。2016年11月22日家属提供病史：在患者床下见碎裂的温度计。结合患者床旁胸腹平片：两肺纹理增多。腹部见散在小点状高密度影，腹腔肠管积气。结合病史，考虑患者同时水银中毒。2016年11月23日患者处于药物镇静状态，能唤醒，发热，尿色黄，少尿，昨日来尿量仅300 mL。征得家属同意后行连续性肾脏替代治疗。体检：体温 39.2 ℃，心率 110～140次·min-1，血压110/60 mmHg，呼吸25次·min-1，中心静脉压5.0～7.3 mmHg。复查血：白细胞21.4×109·L-1，中性粒细胞95.5%，C-反应蛋白365.53 mg·L-1；肌酐195 μmol·L-1，肝功能正常，电解质、凝血功能基本正常。痰培养以及血培养阴性。药师建议将抗生素升级为比阿培南(0.3 g，每8 h 1次)+万古霉素(0.5 g，每12 h 1次)抗感染，医生采纳。2016年11月25日患者神志渐转清，呼之能应答，体温37.1 ℃，心率 71次·min-1，血压100/73 mmHg，呼吸22次·min-1，复查血：白细胞11.5×109·L-1，中性粒细胞84.5%，C-反应蛋白83.12 mg·L-1；肌酐196 μmol·L-1；脑钠肽651.1 ng·mL-1，肝功能、电解质基本正常。万古霉素(谷浓度)：12.9 μg·mL-1。患者病情平稳，家属商议后要求转当地医院治疗，予出院，1个月后随访，患者恢复可，更年期生活质量评分1分。主要用药见表2。

2.2药物中毒的治疗及药学监护 多种药物中毒的患者在诊断及治疗上均有一定难度。临床收治此类危重患者时，首先应密切观察生命体征，在中毒剂型及剂量未明确时，有效的生命支持是制定进一步治疗措施的关键。在有效的生命支持下，尽快确定中毒源及中毒剂量，选择合适的拮抗剂迅速缓解症状。临床药师参与救治此类患者时，不仅要协助临床医师稳定患者的生命体征，更需要从药学的专业角度针对中毒药物制定个体化解救方案。该患者同时服用地西泮60片，氨氯地平十余片及水银(量不详)。地西泮为苯二氮类药物，大剂量中毒可导致严重的神经、呼吸系统抑制。氨氯地平为钙离子通道阻断剂，中毒可引起显而持久的周围血管扩张，导致严重低血压、致命性休克、多脏器功能不全等[3]。且氨氯地平蛋白结合率为93%，地西泮可与其竞争性地结合血浆蛋白，使其游离药物增加，毒性增强[4]。水银中毒可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻，甚至周围循环衰竭和胃肠道穿孔、急性肾功能衰竭等。该患者地西泮、氨氯地平及水银中毒后主要表现为神志不清、周围循环衰竭、呼吸抑制、肝肾功能损伤等。

地西泮及氨氯地平中毒后均应早期催吐或洗胃，呼吸循环支持治疗[5-6]。该患者于当地卫生院已洗胃，入我院后医生预予氟马西尼联合纳洛酮促醒治疗，药师考虑纳洛酮为吗啡受体特异性拮抗剂，虽可对抗应激状态下机体大量释放的脑啡肽等物质引起的中枢神经抑制，起到促醒作用，但纳洛酮可引起肺水肿与脑水肿，该患者有高血压史和心电图T波改变，不建议使用。而氟马西尼是特异性苯二氮类药物的拮抗剂，可竞争性地从特异性结合位点置换受体上的地西泮而逆转其中枢药理作用。患者静脉注射氟马西尼0.3 mg后神志短暂转清后再次昏睡，医生采纳药师建议，予氟马西尼 0.2 mg·h-1持续静脉滴注。氨氯地平无特效解毒剂，予以多巴胺、去甲肾上腺素升压、抗休克治疗[7]。氨氯地平组织分布广泛，存在二次分布现象，即组织中药物不断转移到血液中，引起病情反复[8]，因此，氨氯地平血药浓度监测对中毒解救意义重大，但因我院暂未开展氨氯地平血药浓度监测而未实施。患者入院后第2天出现发热、多脏器功能衰竭，转入ICU后加用活性炭吸附毒素、体内炎症递质和有毒代谢产物；加用葡萄糖酸钙、亚甲蓝对抗氨氯地平引起的血压下降[9]。药师查阅相关文献，汇报医生：根据相似相溶原理，氨氯地平中毒还可采用静脉输注脂肪乳降低血清中氨氯地平浓度。另外，针对氨氯地平中毒引起的顽固性低血压还可采用左西孟旦以及胰高血糖素等进行治疗[10]。若药物治疗后血压仍难维持，应尽早血浆置换加速药物清除[11-12]。引起急性肾衰竭时，可考虑使用血液透析和血液滤过以维持机体内环境平衡[13-14]。医生表示理解。患者于2016年11月20日行血液灌流清除毒素，复查肝肾功能较前好转，心功能稍恶化，药师密切关注患者血压情况，及时与医生沟通。2016年11月22日明确患者同时存在汞中毒，且出现肾衰竭，考虑为汞中毒所致，但因尿量<400 mL·d-1已不宜使用特效解毒剂二巯丙磺钠驱汞治疗[15-17]。建议上级医院行肠镜下汞清除治疗，家属拒绝。与家属商量后行CRRT治疗。药师提醒值班护士补液过程中，注意控制补液速度和量，避免过快、过多造成心脏负荷增加。2016年11月25日患者生命体征平稳，神志渐转清，呼之能应答，血压维持在100/70 mmHg。CRRT治疗后肌酐196 μmol·L-1，肝功能、电解质基本正常，脑钠肽：651.1 ng·mL-1较前明显好转。

表1 神经内科主要用药

表2 ICU主要用药

*1第3-8天，去甲肾上腺素依次为0.09，0.1，0.3，0.3，0.33，0.3 μg·kg-1·min-1，多巴胺依次为3，4，8，13，10，8 μg·kg-1·min-1

2.3感染的治疗及药学监护 患者入院后第2天出现发热，高达40 ℃，炎症指标高，胸部CT：两肺下叶、右肺上叶炎症，留取痰培养、血培养，予头孢哌酮舒巴坦(2 g，每12 h 1次)抗感染。治疗2 d后，患者仍持续高热，最高温度达40.7 ℃，予头孢哌酮舒巴坦加量(4 g，每12 h 1次)，加左氧氟沙星(0.4 g，1天1次)加强抗感染，监测凝血功能，必要时加用维生素K1，联合用药2 d后，患者仍高热，体温39.2 ℃，痰培养及血培养阴性，复查血常规+C-反应蛋白：白细胞21.4×109·L-1，中性粒细胞比95.5%，C-反应蛋白365.53 mg·L-1；考虑患者中毒后抵抗力低下、合并严重感染甚至胃肠道黏膜损伤后血行感染可能，药师建议使用比阿培南+万古霉素广谱抗感染，比阿培南为碳青霉烯类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，抗菌谱广，可覆盖肺部感染常见的革兰阳性菌、革兰阴性的需氧和厌氧菌，且耐药率低[18]。而患者头孢哌酮及左氧氟沙星治疗疗效差，不排除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其他耐药菌株产生，加用万古霉素，医生采纳。嘱护士于万古霉素用药第4剂前30 min采血测定万古霉素谷浓度，监测肝肾功能等，冰毯、冰帽降温对症处理，2 d后患者体温37.1 ℃(耳温)，心率110次·min-1，呼吸20次·min-1。万古霉素(谷浓度)12.9 μg·mL-1，血药浓度在正常范围，建议维持原剂量。肝功能基本正常，肾功能未恶化。患者病情平稳，转当地医院治疗，嘱家属对患者进行心理安抚。

2.4药物不良反应监测 临床药师根据患者病情及使用药物制定监护计划，进行疗效及药物不良反应的监护。重点监测患者解毒剂的用法用量及患者瞳孔、神志、血压、电解质、体温等的变化，同时关注患者用药过程中是否出现皮疹、恶心、呕吐、呼吸抑制等药物不良反应。患者于我院住院8 d，病情显著好转，未出现明显药物不良反应。

3 讨论

临床药物中毒处理棘手，尤其是药物不明或同时服用多种药物，临床抢救中除了洗胃、导泻、最佳支持治疗外，应在明确中毒物质后根据其药动学特征及患者身体情况决定是否给予特效解毒剂及确定解毒剂的用法用量。严重患者出现一种或多种并发症，如多脏器受损、感染等应积极处理，必要时可借助血液净化、灌流等设备为患者延长治疗时机。临床药师积极参与此多药物中毒的病例中，充分发挥专业优势，查阅相关文献，结合患者情况协助医师制订个体化治疗方案，并对患者进行实时的药学监护与服务，提高药物治疗的疗效与安全性。