阿加曲班在体外膜肺氧合中的应用

章初寒，卢安卫

1.浙江中医药大学研究生院，浙江杭州 310035；2.浙江树人学院树兰国际医学院，浙江杭州 310015

体外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation, ECMO）是一项关键的人工呼吸和循环支持技术。它借助一种特殊材料构建人工心肺旁路，通过将血液引导至氧合后再输送至患者的动脉（Veno-arteriovenous ECMO, VA-ECMO）或静脉系统（Venovenous ECMO, VV-ECMO）。这一技术旨在协助心脏和肺的功能，以维持人体器官和组织的氧合水平及血液供应[1]。ECMO 为严重心脏或肺功能衰竭患者提供了有效的临时生命支持，为器官康复、移植或永久辅助提供了关键的过渡时间。然而，在ECMO 运行中，抗凝需求与出血风险之间的平衡是一个充满挑战的问题。据报道，约有30%～60%的患者可能经历严重的不良反应[2]。在此背景下，对抗凝治疗的准确管理变得尤为关键，以确保ECMO的安全运行，并最大程度地减少患者面临的风险。故为了防止血栓和出血并发症，改善患者的预后，合理的选择和使用抗凝剂是关键。阿加曲班作为一种直接凝血酶抑制剂（Direct Thrombin Inhibitor,DTI），显示出有效预防这类并发症的潜力。然而，由于阿加曲班在ECMO 中的应用数据相对有限，这使得人们对其使用产生了一些犹豫。本综述的目的在于梳理成人ECMO 期间阿加曲班的现有文献，旨在为在ECMO 期间的抗凝策略提供更多的参考依据。

1 抗凝剂应用现状

目前在我国的临床应用中，常见用于ECMO 抗凝的药物有肝素（Unfractionated Heparin，UFH）、比伐卢定和阿加曲班等[3]。UFH 作为儿童与成人ECMO 中主流的抗凝剂，具备着效果显著、起效迅速、成本低廉且易拮抗的优势[4]，然而，其使用往往伴随一系列并发症，包括出血、肝素诱导血小板减少症（Heparin Induced Thrombocytopenia, HIT）、肝素抵抗（Heparin Resistance, HR）等。与UFH 这类间接凝血酶抑制剂相比，DTI 能够直接与凝血酶结合，发挥抗凝作用，而无需依赖血浆中的辅因子。这一特性更好地避免了HIT 和HR 的发生，同时减少了抗凝血酶的消耗。DTI 主要应用于治疗HIT 患者，代表性药物如比伐卢定和阿加曲班。比伐卢定的半衰期大约为25 min，这或许在非脉动流的V-A ECMO 期间会限制其在血液停滞区域的效力。相较之下，阿加曲班的半衰期约为45 min，这使其成为更为理想的替代抗凝剂。此外，阿加曲班的药代动力学特征似乎不受年龄、性别或肾损害的显著影响。在ECMO 运行期间，相对于UFH，阿加曲班在抗凝监测的可控性、抗凝效果以及安全性等方面可能更有优势[5]。

2 阿加曲班药理学性质

阿加曲班，一种可逆、竞争性、选择性的直接凝血酶抑制剂（DTI）。与UFH 需要抗凝血酶Ⅲ作为辅助因子不同，阿加曲班以可逆的方式直接结合凝血酶的催化位点，具有抑制纤维蛋白形成、血小板聚集等凝血酶介导的生理活动的能力。此外，阿加曲班在选择性抑制方面表现卓越，对其他丝氨酸蛋白酶几乎没有影响[6-7]。阿加曲班表现出与活化凝血时间（Activated Coagulation Time, ACT）以及部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplatin Time,APTT）之间良好的关联。由于阿加曲班的药理学特性，它几乎适用于所有肝素的适应症。有研究表明，阿加曲班作为ECMO 的一线用药起到了与肝素相同的效果，有可能成为一种有效的UFH 替代品，但在经济学效益上可能没有足够的优势[8]。

3 阿加曲班在ECMO 应用中的优势

3.1 阿加曲班与HIT

在ECMO 治疗期间，大约有4%的患者会出现HIT。这也是将UFH 作为一线抗凝药物的一个不足之处[8-9]。HIT 是一种免疫性血栓疾病，其发病机制是抗体识别血小板因子4（Platlet Factor 4,PF4）和多阴离子（如肝素）形成复合物。这一疾病的主要特征在于血小板减少。相比其他原因引起的血小板减少症患者，HIT 患者的住院病死率、住院时间以及住院费用明显增加[10]。阿加曲班因其独特的特性，能够直接作用于循环中的凝血酶，有效地阻止凝血酶诱导的血小板聚集，而且它与HIT抗体没有交叉反应[5]。在HIT 发作时，大约40%～50%的患者如果不进行进一步的抗凝处理，可能会面临血栓的风险。因此，停用肝素并转向使用替代药物，如直接凝血酶抑制剂，进行抗凝是必要的[11]。Lubnow M 等[12]对进行ECMO 支持治疗的507 例患者进行了深入研究。在这项研究中，81 例早期出现HIT 或疑似HIT 的患者的抗凝药物被替换为阿加曲班。研究结果表明，与未发生HIT 的患者组相比，两组患者在生存率和住院时间方面差异无统计学意义（P＞0.05）。上述研究以及其他更多的研究均提供了阿加曲班是疑似和确诊HIT 患者的有效替代抗凝剂的有效证据[13-15]。

3.2 经济学效益

药物成本在临床用药选择中扮演着至关重要的角色。Fisser C 等[8]发现，阿加曲班与UFH 的抗凝成本相当。Cho AE 等[16]的回顾性研究中，对接受ECMO 支持的患者使用阿加曲班与普通肝素抗凝的总成本进行了比较。研究结果发现，尽管阿加曲班的单药成本相对较高，但由于普通肝素组中多数患者需要补充抗凝血酶（Antithrombin, AI）-Ⅲ，这导致阿加曲班组每个疗程的平均成本明显低于普通肝素组。进一步的数据分析揭示，即使去除了补充AT-Ⅲ的成本，阿加曲班相关的总成本仍然低于普通肝素。这表明，在AT-Ⅲ水平较低的患者中，阿加曲班可能更具有成本效益，而且并未增加不良事件的发生风险。因此，尽管从单药成本的角度阿加曲班不占优势，但整个治疗周期的经济效益，阿加曲班更优于普通肝素。

4 阿加曲班在ECMO 应用现状

4.1 抗凝监测

阿加曲班期间的凝血监测是至关重要的。目前的指南建议使用APTT 监测阿加曲班，目标范围为基线值的1.5～2.5 倍[17]。大多数病例报告和单一回顾性研究使用APTT 作为剂量调整的目标[18-20]。有些报告了单独或与APTT 联合使用ACT 作为治疗监测参数[21]。在使用APTT 的情况下，没有标准化的目标，大多数报告的目标值为50～70 s。Menk M等[17]建议严格监测APTT，目标约为50 s。这与已公布的指南一致。但一些研究指出，APTT 和ACT 并不直接受到直接凝血酶抑制剂（DTI）的影响，其检测结果与临床抗凝反应之间的相关性较差。尽管在低剂量时相对准确，但在DTI 剂量增加时，APTT和ACT 与剂量的相关性呈非线性[22]。如上所述，临床终点仍然是这些危重复杂ECMO 患者抗凝治疗是否平衡的最终指南。

4.2 剂量策略

鉴于当前抗凝监测的不准确性，包括阿加曲班在内的直接凝血酶抑制剂（DTI）的使用变得复杂。有学者已经证明，当前指南推荐的2 mg/（kg·min）剂量可能导致抗凝效果的过度[23]。大多数研究表明，发生HIT的患者为了达到治疗性aPTT目标时可能需要更低剂量的阿加曲班，大约为0.26 μg/（kg·min）。如果伴随器官衰竭的情况发生，可能需要采用更为保守的剂量[17,24]。在Beiderlinden M 等[25]的研究中一例患者按照推荐的剂量治疗后，出现了过度抗凝和严重出血，以至于将后续进行研究的患者的剂量调整至推荐剂量的1/10。Dingman JS 等[26]发现，当患者使用阿加曲班抗凝时，有或没有ECMO 支持对剂量的要求没有显著的差异。

4.3 特殊患者群体

4.3.1 肝功能不全 阿加曲班的肝脏代谢机制目前尚未完全清楚。重症患者肝脏受损常见，肝脏异常可影响药物代谢，使阿加曲班半衰期延长至原来的2～3 倍[27]。重度肝功能障碍（Child-Pugh C 级）被认为是阿加曲班使用的禁忌证，是因为阿加曲班存在药物积累的风险。多项研究表明，重症患者中阿加曲班剂量可能与肝脏受损程度呈负相关[24-25,28]。Beiderlinden M 等[25]的研究表明，要准确描述重症患者的肝脏功能，仅凭一项实验指标的变化趋势是一项困难的任务。在严重病情下，即使肝功能有轻微变化，阿加曲班的肝清除率也会显著降低。

4.3.2 肾功能不全 ECMO 患者中肾功能损害及连续肾脏替代治疗（Continuous Renal Replacement Therap, CRRT）是很普遍的。肾功能障碍对阿加曲班的清除率无明显影响[29]。使用血液透析或CRRT也不会影响其消除[28]。Dingman JS 等[26]研究发现，在ICU 接受ECMO、CRRT、无ECMO 或肾脏支持的患者中，阿加曲班使用剂量没有显著差异，对肾功能无影响，这也成为了阿加曲班的优势之一。

5 局限性和总结

本文系统性回顾了目前ECMO 辅助治疗的患者使用阿加曲班辅助抗凝的临床研究。阿加曲班具有良好的药代动力学、药效学和安全性由于其无需AT 来提供稳定的抗凝作用，因此比长时间使用UFH 抗凝的患者更有潜在地减少血栓等并发症的危险。此外，它是一种更具有成本效益的选择，尽管需要进一步的数据来证实这一点。但是，阿加曲班的应用主要局限于HIT 和AT 不足患者，这类疾病在临床上的发病率比较低。再者缺乏特定的逆转剂以及监测其效果方面的挑战可能仍会限制其更常规的使用，仍需要更多高质量的随机对照研究来证实其安全性及抗凝监测方案，为ECMO 的抗凝提供更多个体化的选择。