去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷对急性髓系白血病患者生存质量及毒副作用的影响

滕 志，雷 秦

陕西核工业215医院血液科 (咸阳 712000)

急性髓系白血病是一种严重致死性血液系统肿瘤，起源于肝细胞，以骨髓造血抑制为主要特征，主要表现为贫血、骨痛、发热、出血等，对患者生活质量造成严重影响[1]。临床治疗中多采用不同作用机制化疗药物联合使用和造血干细胞移植进行治疗，其中以阿糖胞苷联合蒽环类抗生素方案最为常见。且有关研究指出，除M3外的急性髓系白血病患者采用蒽环类药物联合阿糖胞苷可获得较好的效果，临床完全缓解率高达80%～90%。但因化疗药物毒副作用及多药耐药性等，将在一定程度上限制高剂量化疗药物的使用，导致复发率较高[2]。去甲氧柔红霉素是一种由柔红霉素衍生而来的蒽环类药物，具有较强的亲脂性和半衰期，且抗肿瘤效果显著[3]。基于此，本研究对我院74例急性髓系白血病患者展开研究，进一步探讨该病患者采用去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷治疗的效果。

资料与方法

1 一般资料 通过我院医学伦理委员会审核，选择本院2015年3月至2018年7月74例急性髓系白血病患者，参照随机数表法进行分组，每组37例。对照组中男21例，女16例；年龄37～59岁，平均年龄(49.89±7.83)岁；FAB分型：M0型1例，M1型2例，M2型18例，M4型5例，M5型4例，M6型2例，未分类5例。观察组中男20例，女17例；年龄37～60岁，平均年龄(49.91±7.85)岁；FAB分型：M1型3例，M2型21例，M4型4例，M5型4例，M6型3例，未分类2例。两组FAB分型、年龄及性别对比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可对比性。入选者均已知并自行签署知情同意书。纳入标准:①符合《血液病诊断及疗效标准》[4]诊断标准，且经外周血常规及免疫组织化学检查确诊；②心电图及肝肾功能正常；②预计生存期>3个月；③既往未经治疗；④美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分≤3分。

2 治疗方法 对照组采用阿糖胞苷(国药准字H20074232)治疗，静脉滴注阿糖胞苷150 mg/(m2·d)，1～2次/d；静脉注射柔红霉素(国药准字H33020925)40 mg/(m2·d)+0.9%氯化钠注射液10 ml，1次/d，连续或隔日给药。观察组采用去甲氧柔红霉素(国药准字H20040600)联合阿糖胞苷治疗，阿糖胞苷治疗方法与剂量与对照组相同，静脉注射去甲氧柔红霉素10 mg/(m2·d)，连续治疗3 d。两组均以7 d为一个疗程，随访6个月。治疗期间均对肝功能进行密切观察，可采用早期保肝药物治疗。若治疗中出现出血倾向可适量输注浓缩红细胞，待患者病情完全缓解后实施常规维持化疗。

3 评价指标 ①临床效果标准[5]：治疗7 d时染色体恢复正常，形态学及分子水平完全缓解，但未完全恢复血细胞计数为完全缓解；骨髓幼稚细胞比例<5%，或幼稚细胞比例较治疗前下降>50%为部分缓解；治疗后缓解情况未达上述标准为稳定；治疗后病情无明显变化或恶化，甚至死亡为病情进展。治疗总有效率为完全缓解率为部分缓解率之和。②KPS评分：分别于治疗前及治疗6个月时采用卡氏功能状态评分量表(Karnofsky，KPS)评分评估患者生存质量，共计100分，且得分越高表示生存质量越好[6]。③毒副作用：记录两组治疗期间及治疗后两组恶心呕吐、白细胞下降及骨髓抑制发生情况。

结果

1 临床效果 相较于对照组，观察组治疗总有效率较高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床效果对比[例(%)]

2 KPS评分 两组治疗前KPS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组相比，观察组治疗后KPS评分较高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后KPS评分对比(分)

3 毒副作用 相较于对照组，观察组治疗毒副作用发生率较低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗后毒副作用发生情况对比[例(%)]

讨论

诱导缓解和巩固治疗及维持治疗是急性髓系白血病患者传统化疗模式，但随着研究不断深入治疗方案及手段得到不断优化，可采用新型药物或造血干细胞抑制等防止治疗难治性及复发性急性髓系白血病，可极大程度上改善患者生存周期及生活质量[7]。但急性髓系白血病患者治疗中还需进一步改善其生活质量，特别是年龄较大的患者，因其机体耐受力差，造成化疗过程中产生多种不良反应，进而造成患者不耐受化疗而放弃或中断治疗，对治疗效果及生存质量造成影响。

蒽环类抗生素联合阿糖胞苷是治疗急性髓系白血病患者的经典诱导方案，其中柔红霉素、去甲氧柔红霉素为常见的蒽环类抗生素，可有效改善患者病情，延长患者生命周期[8]。本研究结果中，观察组治疗总有效率及治疗后KPS评分明显高于对照组，表明去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷治疗可有效改善患者病情，提高生存质量及治疗效果。阿糖胞苷是一种合成的嘧啶核苷酸，进入人体后可经激酶磷酸化转为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，进而对DNA聚合酶的合成及二磷酸胞苷转为二磷酸脱氧胞苷发生抑制，进而对细胞DNA聚合和合成产生抑制作用，影响细胞增殖[9]。但该药物属于细胞周期特异性药物，对S期增殖期细胞具有较高的敏感性，但其对蛋白质和RNA合成的作用较弱，且其抗病毒选择性较差易产生骨髓抑制等其他严重不良反应[10-11]。去甲氧柔红霉素是一种新型蒽环类药物，是在柔红霉素的蒽环结构中第4个碳元素上去除一个人工合成的甲氧基团，但该变化方式可促进去甲氧柔红霉素对类脂的亲和力及脂溶性增强，可将细胞膜更快、更易穿透，且更易被细胞摄取，且其耐受ABC蛋白的药物外排，将微小残留病灶细胞杀伤，进而充分发挥较高的细胞杀伤作用[12]。同时该药可影响拓扑异构酶Ⅱ活性，对核酸合成产生抑制作用，加之其更易通过细胞膜，可促进细胞及骨髓细胞中药物浓度增加，实现抗肿瘤的效果。此外，去甲氧柔红霉素的亲脂性明显优于柔红霉素，且半衰期为41～69 h，更易进入细胞及血脑屏障，将肿瘤细胞DNA单链效果较好的破坏，抗肿瘤活性约为柔红霉素的5倍[13]。因此，去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷治疗可有效增强治疗效果，改善患者生存质量。

蒽环类抗生素及阿糖胞苷是临床治疗急性髓系白血病的常用方法，随着患者生理功能减退及机体耐受力较差，易产生多种毒副作用，引起不良反应而造成患者无法耐受治疗方案而中断治疗，进而增加患者死亡风险。本研究中，观察组不良反应发生率明显低于对照组，表明去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷治疗可有效减少不良反应发生，提高用药安全性。分析其原因为去甲氧柔红霉素不会产生P糖蛋白的表达，难以引起获得性耐药，且心脏毒性小，与其他蒽环类药物无交叉耐药性。联合阿糖胞苷使用可产生协同效应，进而有效提高用药的安全性[14]。但需要注意的是，蒽环类药物被还原为半醌自由基而产生脂膜过氧化，进而对线粒体的呼吸作用产生抑制作用，造成细胞内钙释放而导致钙超载，造成心肌损伤发生风险增加[15]。

综上所述，急性髓系白血病患者采用去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷治疗可获得显著的治疗效果，有效减轻患者毒副作用，促进生存质量改善。