培美曲塞同步放疗治疗未经治疗的老年局部进展期非鳞非小细胞肺癌的Ⅰ期研究

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一, 80%肺癌为非小细胞肺癌[1],34%非小细胞肺癌病人为Ⅲ期、局部进展期肺癌[2]。3个随机对照Meta分析显示同步放化疗(CRT)优于单独放疗(RT)[3-5],有Ⅲ期研究发现相对序贯放化疗,同步放化疗提高病人长期生存[6]。然而,同步放化疗是否适合老年病人尚不清楚。对老年Ⅲ期无法手术的非小细胞肺癌病人而言,轻度的毒性是可接受的。

培美曲塞是抗叶酸细胞毒性药物[7],在年龄≥75岁老年非小细胞肺癌病人一线治疗中,单药培美曲塞疗效与多西他赛单药化疗相似,这也是老年非小细胞肺癌病人标准治疗方式,尤其对于非鳞非小细胞肺癌病人,培美曲塞因不良反应小被认为是安全有效的治疗药物[8-11]。无法手术的Ⅲ期非小细胞肺癌同步放化疗是标准治疗模式[12]。

基于这些研究,我们开始了Ⅰ期剂量爬坡试验,用于评估培美曲塞同步放疗治疗年龄≥75岁局部晚期非鳞非小细胞肺癌病人疗效,目的是找到培美曲塞治疗这部分病人最优剂量。

1 对象与方法

本研究通过本院伦理委员会审查,病人治疗前均签署放化疗同意书。

1.1 纳入标准 年龄≥75岁;组织学或细胞学证实分期为ⅢA或ⅢB期非鳞非小细胞肺癌;无法手术,未行化疗或放疗;体能状态(PS)评分0或1分,预计生存期大于3个月;器官功能正常:白细胞(WBC)≥3.5×109/L,中性粒细胞≥1.5×109/L,血红蛋白(HGB)≥90 g/L,血小板(PLT)≥10×109/L,血清胆红素水平≤1.5 mg/dL),动脉氧饱和度(SPO2)水平≥95%;没有其他肿瘤,可行放疗(V20≤35%)。

1.2 排除标准 T3N1病人;近3个月患心肌梗死;血糖控制不好的糖尿病病人;急性感染,急性肺炎(通过胸片确认);脑血管疾病;有症状的心包积液;有症状的上腔静脉综合征;既往病人有严重神经、精神病史;严重的心脏病,例如难以控制的心绞痛、心力衰竭、高血压或心律失常;表面抗原阳性乙型肝炎;或有其他严重合并症。

1.3 评估 治疗前,所有病人均行胸腹部增强CT、骨扫描、头颅核磁和PET-CT,治疗中病人每周检查血常规,每两周查血生化直到治疗终止。每4～6周扫描评估治疗疗效。我们根据RECIST1.1评价标准来评价病人治疗效果。根据CTCAE 4.0标准评价病人不良反应。

治疗中剂量限制性毒性(DLT)评价为:4级白细胞或中性粒细胞减少持续时间≥4 d;粒细胞减少性发热;4级血小板减少;3～4级非血液学毒性,除外恶心、呕吐、脱发、放疗后持续2周的3级食管炎、第二周期化疗中断。

1.4 治疗 所有病人在第1、22、43、64天接受培美曲塞化疗,另外化疗前1 d、给药当天和给药后1 d服用地塞米松,化疗前7 d开始服用叶酸和肌注VitB12,整个治疗周期均需服用叶酸,每3个周期肌肉注射1次VitB2(图1),培美曲塞初始剂量400 g/m2(level 1),计划增加至500 g/m2(level 2)。如果治疗中病人白细胞<3.0×109/L或血小板<75×109/L,培美曲塞治疗将延缓至病人白细胞升至3.0×109/L以上或血小板<75×109/L以上。

病人先使用level 1剂量,如果没有病人出现DLT,我们将化疗剂量增加到level 2。当病人都出现DLT时,这个剂量叫最大剂量限制毒性(MTD)。当部分病人发生DLT时,其他没有发生DLT的病人,化疗剂量就增加至下一水平,后面可继续开展Ⅱ期试验进行探讨。如果使用level 2的剂量病人没有发生DLT,那么同步放化疗时培美曲塞的剂量推荐使用level 2的剂量,因为培美曲塞单药化疗的剂量就是level 2的剂量。如果所有病人使用level 1的剂量时出现DLT,我们将不再进行Ⅱ期实验,因为它提示联合治疗对老年病人而言有更大的毒性。

胸部放疗30次,总量60 GY,用6周时间完成,化疗第1天开始,CT定位,采用调强放疗(IMRT),肿瘤体积(GTV)为肺窗可见原发肿瘤,及纵隔窗可见转移淋巴结。淋巴结转移标准:淋巴结短径≥1 cm或PET-CT提示代谢增高淋巴结,不包括对侧肺门转移淋巴结。

图1 计划病人治疗

本研究中临床靶区(CTV)为GTV外放5 mm,同时包括同侧肺门、纵隔、隆突下淋巴结。计划靶区(PTV)为CTV三维方向外放5 mm。如果病人中性粒细胞<1.0×109/L,放疗将停止,直到病人中性粒细胞≥1.0×109/L。治疗中出现4级白细胞或中性粒细胞减少,则停止放疗使用重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)治疗。

2 结果

2.1 一般资料 共有2例病人入组,一般资料见表1。

表1 病人特点

2.2 治疗结果 先给予level 1水平同步放化疗,1号病人为87岁女性病人,身体各器官功能好,PS为0分,虽然没有其他不良反应,但经历长时间白细胞减少,第二周期化疗中断至35 d才开始。疗效评价为部分缓解(PR),总生存时间(OS)为909 d。2号病人为83岁男性,第一周期培美曲塞化疗时没有严重的不良反应,第二周期化疗后,第32天发生粒细胞减少性发热,立即使用rhG-CSF升粒细胞,同时头胞吡肟预防性抗感染治疗,但是病人出现SPO2下降,第35天时胸部CT提示双肺弥漫性渗出性改变,病人诊断为药物相关性肺炎伴急性呼吸窘迫综合征,立即给予病人甲强龙1000 mg每天1次冲击治疗,但病人在第36天死亡。计划V20和实际V20分别为23.6%和19.0%。治疗前病人的胸部CT显示轻度气肿性肺大泡,没有肺间质性改变(图2),虽然病人肿瘤缩小峰值超过30%,但病人死亡考虑与治疗相关。所有入组病人都经历剂量限制性毒性,因此level 1的剂量被认为是MTD。2例毒性及完成情况见表2。

表2 毒性分级和完成治疗情况

图2 2号病人治疗前后胸部CT影像

3 讨论

对局部进展、无法手术的Ⅲ期非小细胞肺癌病人进行胸部原发肿瘤加区域淋巴引流区放疗是标准治疗模式[12],5年生存率仅有19%～36%[2],多个随机临床研究的Meta分析显示同步放化疗优于单纯放疗,有Ⅲ期临床研究显示同步放化疗较序贯放化疗提高病人生存率[3-6],同时也显著提高3～4级急性食管炎毒性[6],然而同步放化疗是否适用于老年病人并不清楚。另一方面,也有研究报道指出同步放化疗在老年病人中也有好的疗效和耐受性[12]。

培美曲塞单一化疗在非小细胞肺癌首程治疗中已经显示了和多西他赛相似的疗效,并且显示更小的不良反应[8]。一个有2671例非鳞非小细胞肺癌病人的Meta分析显示病人年龄65～70岁、身体状态好时,使用培美曲塞的总生存率同年轻病人相似[13]。此外有报道显示年龄≥75岁的病人,培美曲塞安全有效[9]。在非鳞非小细胞肺癌病人中,即使是老年病人培美曲塞也是非常有效并且毒性很低[9,14]。然而,对于老年局部进展期非鳞非小细胞肺癌病人最佳治疗现在仍缺少足够数据,近期Senan等[15]报道了顺铂联合培美曲塞或足叶乙甙加胸部放疗在年轻人和老年非鳞非小细胞肺癌的Ⅲ期试验结果,虽然培美曲塞并不优于标准的同步放化疗,但药物相关的3～4级毒性显著降低,包含中性粒细胞减少,由此认为非常安全。这项研究建议培美曲塞联合同步放疗可以接受。

Atagi等[12]关于老年局部进展期非小细胞肺癌病人胸部放疗联合或不联合每日低剂量卡铂报道中,病人总生存率显著获益(22.4个月vs.16.9个月;HR=0.68;P=0.019)。虽然近期临床研究显示同步放化疗在年龄>75岁老年病人中可行并且有效,但病人年龄的阈值是70岁。我们这个Ⅰ期研究认为培美曲塞400 mg/m2同步放疗对于既往未接受过治疗的老年局部进展期非鳞非小细胞肺癌病人是MTD。因为对于这部分人群它显示了很大的毒性,我们不再开展Ⅱ期研究。

根据本研究,我们认为老年非鳞非小细胞肺癌病人使用培美曲塞同步放化疗时,培美曲塞400 mg/m2为MTD。同步放化疗对于年龄≥75岁的局部进展期非小细胞肺癌病人存在很大的毒性。