老年慢性阻塞性肺疾病病人呼出气一氧化氮水平的变化及临床意义

呼出气一氧化氮(fraction of exhaled nitric oxide,FeNO)作为气道嗜酸性粒细胞炎症的指标,目前被广泛应用于诊断哮喘,并用来预测和评估哮喘激素的治疗效果[1],是唯一用于临床直接检测气道炎症的生物标志物[2]。慢性阻塞性肺疾病(COPD)以逐渐加重的不完全可逆的气流受限为特征,与感染及有害气体颗粒导致的气道慢性炎症反应有关,表现为CD+淋巴细胞、中性粒细胞(N)及嗜酸性粒细胞(Eos)浸润[3],有研究提出其发病过程可能存在NO的参与[4]。目前临床上仍以肺功能检查和临床症状表现来指导COPD的治疗和判断病情,但肺功能和临床症状不能直接反映气道炎症程度。本研究旨在探讨FeNO与炎症指标及不同程度COPD肺功能的关系,及其对糖皮质激素疗效的评估价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月至2017年5月在我院呼吸内科收治的COPD病人作为研究对象。入选病人符合2016年GOLD(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)的诊断标准: 即吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积 (FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%,能配合肺功能及FeNO检测,2周内无使用激素史,排除影响FeNO水平的其他疾病,如哮喘、过敏性鼻炎、特异性变态反应、嗜酸粒细胞性支气管炎等。本研究包括:COPD急性加重期(AECOPD)组病人50例,男45例,女5例,年龄60～81岁,平均(71.30±8.80)岁,表现为病人咳嗽、咳痰、呼吸困难比平时加重或痰量增多,或咳黄痰,或者是需要改变药物方案。稳定期COPD组50例,男40例,女10例,年龄60～81岁,平均(69.66±8.65)岁,病人近8周内咳嗽、咳痰和喘气症状稳定或症状轻微,病情恢复到急性加重期前的状态。同时选取同期接受健康体检者50例作为对照组,男36例,女14例,年龄60～81岁,平均(70.96±9.77)岁,无吸烟史,肺功能正常,无肺部疾病。3组年龄、性别差异均无统计学意义 (P>0. 05)。所有研究对象签署知情同意书。

1.2 GOLD分级标准[5]按照COPD病人气流受限分级(吸入支气管扩张剂后的FEV1% pred): GOLD 1级(轻度)为FEV1% pred≥80%;GOLD 2级(中度)为50%≤FEV1%pred<80%;GOLD 3级(重度)为30%≤FEV1%pred<50%; GOLD 4级(极重度)为FEV1%pred<30%。AECOPD组及稳定期COPD组按照肺功能分级分别又分为2个亚组:GOLD 1～2级组,GOLD 3～4级组。

1.3 治疗方案 在抗感染、解痉平喘等治疗基础上,GOLD 3～4级的AECOPD病人给予糖皮质激素(甲强龙 40 mg),1次/d,规律治疗1周。

1.4 检测指标

1.4.1 外周血炎症指标检测:采集肘静脉血2～3 mL,利用全自动血细胞分析仪检测外周血Eos和N水平。

1.4.2 FeNO水平测定:采用瑞典NIOX VERO一氧化氮(NO) 测定仪,根据美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS) 推荐测定方法检测FeNO。

1.4.3 肺功能指标检测:采用肺功能监测仪对肺功能指标进行检测,包括FVC、FEV1及FEV1%pred。

2 结果

2.1 各组间FeNO值及肺功能指标比较 AECOPD组和稳定期COPD组FeNO、Eos、N水平均较正常对照组明显升高(P<0.05)；AECOPD组与稳定期COPD组比较,差异亦有统计学意义(P<0. 05)。与正常对照组比较,其他2组的FEV1% pred、FEV1/FVC显著降低 (P<0. 05)。但AECOPD组与稳定期COPD组间FEV1% pred、FEV1/FVC差异无统计学意义 (P>0. 05)。见表1。

表1 治疗前3组病人FeNO及肺功能指标的比较

注:与对照组比较,*P<0.05; 与稳定期COPD组比较,△P<0.05

2.2 AECOPD组及稳定期COPD组不同GOLD分级病人的FeNO、Eos、N值的比较 对于AECOPD病人,GOLD 3～4级组与GOLD 1～2级组比较,FeNO水平降低,Eos及N水平升高,差异有统计学意义(P<0. 05)。COPD稳定期GOLD 3～4级组与GOLD 1～2级组比较,FeNO、EOS及N水平的差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 AECOPD组及稳定期COPD组不同GOLD分级的FeNO、Eos、N值的比较

注:与GOLD 3～4级组比较,*P<0. 05

2.3 AECOPD组GOLD 3～4级病人糖皮质激素治疗前后指标的比较 治疗前AECOPD组与稳定期COPD组比较,外周血FeNO、Eos、NEOS、N水平均升高;治疗1周后,各项指标均明显改善(P<0.05),与稳定期COPD组比较差异均无统计学意义，但高于对照组。见表3。

表3 AECOPD组GOLD 3～4级病人糖皮质激素治疗前后观察指标的比较

注:与治疗前比较,*P<0. 05;与对照组比较,△P<0. 05

3 讨论

COPD是临床常见的呼吸系统疾病之一,在其发生发展的过程中,多种炎症细胞、炎性介质及细胞因子参与的周围气道炎症发挥了关键性作用[6],包括CD+淋巴细胞、N及Eos等。客观、精确地评估COPD病人气道炎症变化情况及其程度对病情的判断和指导治疗均有重要的临床意义。

FeNO主要源自气道上皮细胞,内源性NO与气道Eos炎症及气道高反应密切相关,目前在支气管哮喘中的研究更多。很多学者认为,FeNO与Eos浸润关系更为密切,而COPD则以N为主要效应细胞,因此FeNO在COPD，尤其是稳定期COPD病人中的水平变化尚存在一定争议[7]。AECOPD病人因感染导致的炎症反应可造成诱导型一氧化氮合酶(NOS)表达增加,引起许多细胞如Eos、N、气道上皮细胞等合成释放NO增多,从而引起FeNO水平升高,当感染控制后,NO合成释放则减少。在本研究结果中,急性加重期FeNO浓度高于稳定期,稳定期高于正常对照组,这与熊英等[8]研究结果一致。我们发现，COPD病人治疗前不管是急性加重期还是稳定期,FeNO、Eos及N水平均高于正常对照组,提示NO参与COPD的发病过程,证实了COPD病人具有不同程度的气道炎症反应。

临床上GOLD分级用来评估气流受限的严重程度,尽管AECOPD病人FeNO水平较稳定期COPD病人及健康对照组高,但对于AECOPD病人,我们发现肺功能更严重的GOLD 3～4级亚组与GOLD 1～2级亚组比较,FeNO值并没有升高,反而呈下降趋势,提示FeNO水平与病情严重程度分级无明显相关性。NO的形成由NOS介导,NOS分为3种亚型: 神经元型 (nNOS),内皮型(eNOS)和诱导型(iNOS)。氧化应激产生超氧阴离子和NO结合的过程中,形成过氧亚硝酸盐,放大了硝化应激,导致nNOS和iNOS产生失衡,使iNOS的表达在早期 (GOLD 1～2级)增加,在晚期(GOLD 3～4级)减少,同时肺功能严重病人气道狭窄严重程度增加,气道细胞功能减退,NO释放也减少,最终导致FeNO值随着肺功能的下降而下降。但对于稳定期病人来说,GOLD 3～4级亚组与GOLD 1～2级亚组比较,FeNO水平无差异。这一反常的现象提示FeNO虽然与气道炎症密切相关,但可能不能有效评价AECOPD病人的病情严重程度。这可能与我们此次研究的样本量不够有关,或者可能存在其他机制的参与,值得我们进一步研究。

COPD是由各种炎症因子介导引起的气道慢性炎症,其治疗主要是抑制气道炎症反应,而糖皮质激素已被公认具有良好的抗炎作用,特别是对于GOLD 3～4级的COPD病人,吸入糖皮质激素是推荐的主要治疗药物。多数学者认为,FeNO检测对指导COPD的糖皮质激素治疗有一定意义。刘红艳等[9]观察25例AECOPD病人在糖皮质激素治疗前后FeNO水平的变化,结果显示,治疗后病人的FeNO水平降至健康对照组水平，提示AECOPD病人FeNO检测可预测抗炎治疗效果。朱敏等[10]对已戒烟的重度COPD病人,在采用糖皮质激素治疗前和治疗1周后观察FeNO及FEV1的变化,结果发现,对ICS有反应者(FEV1增加≥200 mL) 较无反应者FeNO水平明显升高。提示FeNO检测是预测已戒烟的重度COPD病人ICS疗效的有效指标。本研究中,我们按照肺功能分级,发现AECOPD组中GOLD 3～4级的亚组病人给予糖皮质激素治疗1周后,FeNO、EOS、N水平较治疗前下降,均恢复到稳定期COPD状态，但仍高于正常对照组,提示多数AECOPD病人在治疗后仍存在不同程度的气道炎症,证实了COPD病程的不可逆性。

综上所述,FeNO与气道炎性反应密切相关,虽在急性加重期GOLD 3～4级的亚组病人中变化存在特殊性,但大致上仍与EOS及N的变化一致,提示FeNO在COPD的发病机制中可能有不可忽视的作用,另外COPD病人在急性加重期的FeNO值与肺功能(FEV1%pred)下降一致,但在糖皮质激素治疗前后FEV1改善并不明显,提示FeNO可作为评价重度COPD病人糖皮质激素治疗的有效指标,但并不能作为评估AECOPD病情严重程度的指标,后期我们可能需要加大样本量或者进行更深一步的相关性分析。