抗蠕虫药盐酸四咪唑的合成

黄金占，汪 顺，郑爱华

（1.连云港亚晖医药化工有限公司，江苏灌南222500；2.连云港瑞威化工有限公司，江苏灌南222500）

盐酸四咪唑又名DL-2,3,5,6-四氢-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐，白色结晶性粉末，味苦带涩，易溶于水、甲醇，略溶于乙醇，不溶于丙酮，是一种高效、低毒的广谱兽用驱虫药[1-3]。

目前，国内有关盐酸四咪唑的合成方法报道较少。张华等[4]以环氧苯乙烷为原料，经加成、加压氯化、环合、成盐得到盐酸四咪唑，该步骤繁琐且生产成本高。郑博等[5]以氧化苯乙烯为原料，经加成、氯化、水解、环合再羟盐，再经加压氧化、环合、成盐得到盐酸四咪唑，该反应收率低，耗时长。

本文以2-氯苯乙酮和自制的2-氨基噻唑啉为原料合成盐酸四咪唑，生产成本低，周期短。其合成路线如下：①制备原料2-氨基噻唑啉。用乙醇胺和盐酸反应，再加入二氯亚砜氯化，最后加入硫脲制得2-氨基噻唑啉（3）；②乙醇为溶剂，以2-氯苯乙酮（2）和自制的2-氨基噻唑啉（3）为原料，经缩合反应得到缩合物（4）；③缩合物（4）和NaBH4在碱性条件下反应生成还原物（5）；④还原物（5）在浓硫酸作用下环合得到四咪唑（6）；⑤四咪唑（6）与盐酸进行反应得到目标产物盐酸四咪唑（1）。

2-氨基噻唑啉及盐酸四咪唑的制备见图1、图2。

图1 2-氨基噻唑啉的合成路线

1 实验部分

1.1 设备及仪器

YRT-3 熔点仪（天大天发科技有限公司）；液相色谱Agilent 1200 series。

1.2 实验过程

1.2.1 2-氨基噻唑啉的制备

在250 mL 的四口烧瓶中加入30.5 g（0.5 mol）乙醇胺，降温至0℃，搅拌下缓慢滴加30% 盐酸约至pH=6，保温搅拌15 min。升温至60℃，缓慢滴加氯化亚砜76.2 g（0.64 mol），加完升温至70℃促进反应固化并停止搅拌，保温4 h。氯化结束后加入计量的水搅拌溶解，再加入38 g（0.5 mol）硫脲加热至125℃～130℃回流10 h，降至20℃～30℃，滴加30% 氢氧化钠至pH=12 后降温至0℃，得到自制的2-氨基噻唑啉。

1.2.2 缩合物的制备

在250 mL 四口烧瓶中加入2-氯苯乙酮乙醇溶液（折纯0.2 mol），搅拌升温至40℃使其完全溶解。配制2-氨基噻唑啉乙醇溶液（折纯0.21 mol）搅拌溶解，过滤除去不溶物。在30℃～40℃滴加2-氨基噻唑啉乙醇溶液，滴加后保温12 h，抽滤得缩合物。

1.2.3 还原物的制备

在500 mL 四口烧瓶中加入缩合物、200 mL 水搅拌。滴加液碱调至约pH=9。一段时间后复测其不变，冰水降温至20℃～25℃。滴加NaBH4碱液，20℃～25℃保温4 h。撤去冰水浴加少量液碱调至约pH=10，抽滤，水洗后在65℃干燥得黄色还原物。

图2 盐酸四咪唑的合成路线

1.2.4 四咪唑的制备

在250 mL 四口烧瓶中加入90 g 浓硫酸，冰水浴降温至20℃，分批多次将还原物加入其中，20℃左右保温7 h。在500 mL 四口瓶中加入120 mL 冰水，40℃以下将脱水液缓慢加入其中。缓慢滴加液碱，调节pH=10～11。升温到40℃搅拌30 min，抽滤，水洗除盐得四咪唑。

1.2.5 盐酸四咪唑的制备

将四咪唑加入250 mL 四口瓶中，加入120 mL 水。滴加约少量盐酸，调节pH=5～6。约0.5 h 不变后，加入1 g 活性碳，升温至60℃保温1 h 后趁热抽滤用少量水洗。将水蒸干加入无水乙醇，回流30 min 后降温至0℃，抽滤后80℃干燥得盐酸四咪唑。

2 结论

本研究优化了盐酸四咪唑的合成工艺，缩合物合成过程使用的溶剂为乙醇，可回收套用且价格低廉，节约了生产成本。还原物合成过程产生的废水较少，减少了废水排放量。反应工艺简洁，生产周期短，较适合工业化生产。