改良腭咽成形术对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者凝血功能的影响

黄志强，谢宇平，何其胜，惠培林，王龙海

(1.四川省达州市中西医结合医院神经内科 635000；2.甘肃省人民医院睡眠医学中心,兰州 730000)

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是由上气道堵塞导致睡眠状态下反复出现呼吸暂停和(或)低通气，引起低氧血症、高碳酸血症、睡眠中断，从而使机体发生一系列病理生理改变的临床综合征[1-2]。OSAS可发生在任何年龄段的人群中，男性和女性的患病率分别为24%和9%，随着年龄的增加发生率增加，约有70%老年男性和56%的老年女性患有此病[3]。OSAS与肥胖、睡眠相关心律失常、高血压、2型糖尿病、脑卒中、不明原因的死亡相关，从而严重影响患者的生活质量且加重了患者的经济负担[4]。OSAS引起脑血管意外的原因尚不清楚，但高凝状态引起血栓形成可能是引起脑血管意外的原因之一[5]。回顾性研究发现，OSAS易引起高凝状态，而经鼻持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)会逆转高凝状态，从而降低脑血管意外发生[5-6]。CPAP虽已成为治疗OSAS的首选方案且无创，但部分患者因上气道解剖结构异常、CPAP不耐受、自愿选择手术等需行改良腭咽成形术治疗。本研究探讨改良腭咽成形术对OSAS患者凝血功能的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2016年8月至2017年2月在甘肃省人民医院睡眠医学中心通过多导睡眠图(polysomnography，PSG)确诊为OSAS患者共58例为研究对象，其中男40例，女18例，年龄35～62岁，平均(45.60±14.18)岁，BMI(30.78±2.57)kg/m2；既往有高血压10例，2型糖尿病3例，吸烟8例。对照组选取本院体检人员通过PSG排除OSAS者50例，其中男35例，女15例，年龄32～61岁，平均(46.66±13.89)岁，BMI(24.63±2.21)kg/m2；既往有高血压8例，2型糖尿病2例，吸烟6例。诊断标准：符合睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)[7]，即通过PSG发现患者在夜间7 h睡眠中呼吸暂停和(或)低通气反复发作30次以上，或呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI)大于或等于每小时5次，且呼吸事件以阻塞性为主。排除标准：(1)严重心、肝、脾、肾、脑、血液等重大器质性疾病；(2)既往存在慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等慢性缺氧性呼吸道疾病；(3)既往诊断明确存在OSAS且已行手术或正压通气治疗；(4)术前明确诊断存在家族性高凝状态；(5)术后PSG证实睡眠呼吸暂停无明显改善；(6)既往高血压和2型糖尿病未规律服药或控制不良；(7)其他因自身疾病而无法完成研究或拒绝参加此研究。本研究经伦理委员会批准，患者及家属知情同意。

1.2方法 试验组均采用改良腭咽成形术。经口内舌腭弓根部切开向上至软腭，向内转切至悬雍垂，向下沿咽腭弓和舌腭弓切至扁桃体汇合处黏膜，首先分离切除双侧扁桃体与松弛的咽侧壁黏膜，充分止血，然后将悬雍垂向上提起，沿软腭的口鼻腔侧黏膜全层切除过长的软腭后缘及悬雍垂，软腭的切除可达8～10 mm，注意保留软腭的肌肉，切除后将咽侧壁创面黏膜向前牵拉缝合，软腭创面将口腔面与鼻腔面黏膜对缝，缝合后咽部成“门”字形。

1.3观察指标 统计两组一般资料，包括性别、年龄、BMI、高血压、2型糖尿病、吸烟史、血脂、血红蛋白、血小板计数、PSG等。检测试验组术前、手术3个月后和对照组凝血酶时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、国际标准化比值(INR)、纤维蛋白原(Fbg)和D-二聚体(D-D)。血常规检测仪器为Sysmex的全自动血液分析仪(型号 XE-5000)，血凝检测仪器为Stago-evolution全自动凝血分析仪，检测试剂为Stago 配套试剂。

2 结 果

2.1两组一般资料比较 两组在性别、年龄、高血压、2型糖尿病、吸烟史、血脂差异无统计学意义(P>0.05)，在BMI、血红蛋白、血小板计数、最低血氧饱和度(SaO2)、平均SaO2、AHI差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 试验组和对照组一般资料比较

2.2两组凝血功能比较 两组APTT、TT、INR差异无统计学意义(P>0.05)，在PT、Fbg、D-D差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组凝血功能比较

2.3试验组手术前后相关指标和凝血功能情况 和术前比较，试验组术后BMI、血红蛋白、血小板计数、最低SaO2、平均SaO2、AHI、PT、Fbg、D-D差异有统计学意义(P<0.05)，APTT、TT、INR差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 试验组手术前后相关指标和凝血功能情况

3 讨 论

OSAS是一种常见的睡眠障碍性疾病，与脑血管意外密切相关。研究发现OSAS是血小板活化和血栓形成的独立危险因素，但机制尚未明确，间断缺氧导致交感神经兴奋，引起全身炎性反应、氧化应激和促凝血活性增加，而血小板功能障碍和(或)高凝状态在脑血管疾病的发病机制中起重要作用[8]。通过纠正缺氧状态，改善血小板功能和高凝状态，从而降低脑血管病发病率。

间断缺氧诱发肾脏产生过多的促红细胞生成素(EPO)从而刺激骨髓造血活跃，产生继发性红细胞增多和血红蛋白增加，血液的浓缩，触发血小板生成和活性增加，增加血栓风险[9]。有研究发现肥胖是OSAS最重要的可逆性危险因素，40%的肥胖人群合并OSAS，70%的OSAS合并肥胖，OSAS可能通过血脂紊乱、代谢炎症、氧化应激增加体质量，而体质量的增加进一步堵塞上气道加重OSAS[10]。本研究一般资料统计中发现，试验组BMI、血红蛋白和血小板计数明显高于对照组，而行改良腭咽成形术后，BMI、血红蛋白和血小板计数值均下降，进一步证实间断缺氧增加BMI、血红蛋白和血小板计数值，诱发高凝状态。

OSAS引起脑血管意外可能的机制是呼吸暂停期间，血流动力学急剧变化，脑血流减少，反常栓塞，动脉硬化，低氧相关的脑缺血，以及凝血机制激活[11]。凝血能力的增强已经成为OSAS患者发生脑血管疾病可能的一种病理生理学中介[12]。研究发现OSAS的间歇性低氧，诱导血管内皮细胞损伤，可能启动外源性凝血途径[13]。HONG等[14]研究不同严重程度OSAS与凝血功能发现，PT值与AHI呈负相关(r=-0.3)，中、重度OSAS与正常对照组比较PT和INR明显减小。有学者发现OSAS患者的FXⅡa、FVⅡa、凝血酶和抗凝血酶(TAT)明显增加，进一步证实OSAS患者外源性凝血机制可能被激活[15]。本研究发现，与对照组比较，试验组APTT、TT、INR差异无统计学意义，但PT有变化，改良腭咽成形术能逆转PT。

纤维蛋白原可以促进红细胞黏着和血栓形成。研究发现，与正常对照组比较，OSAS血清Fbg明显升高[16]。有学者还发现Fbg与OSAS合并脑卒中患者的AHI呈正相关，说明OSAS引起的Fbg升高可能参与脑卒中的发生[17]。在纤溶过程中研究者发现，和正常对照组比较，OSAS患者纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)明显升高，而CPAP治疗后，PAI-1显著下降，推测OSAS导致PAI-1的升高是可逆的，CPAP可以纠正OSAS患者的夜间间歇性缺氧从而降低脑血管意外发生[18]。本研究发现，OSAS患者Fbg明显升高，而行改良腭咽成形术后Fbg明显下降，说明改良腭咽成形术可以改善OSAS缺氧状态，通过改善Fbg降低脑血管意外发生。

D-D来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块，主要反映纤维蛋白溶解功能，其升高反映体内存在凝血及纤溶活性增强的重要分子标志物。研究发现OSAS与D-D 存在明显相关性，且与缺氧程度呈正相关[6]。本研究OSAS 患者血浆D-D水平增高,提示 OSAS 患者体内凝血系统可能被过度活化,导致继发性纤溶亢进，而改良腭咽成形术能逆转D-D 升高。

已经证实，CPAP可以通过改善OSAS缺氧状态从而逆转高凝状态，但改良腭咽成形术对凝血功能的影响，目前国内尚未见相关研究报道。本研究说明，OSAS患者可能普遍存在高凝状态，而改良腭咽成形术同样可以通过改善OSAS缺氧状态，从而逆转高凝状态最终降低脑血管意外的发生。但本研究也存在不足，如样本量仍少、随访时间偏短(术后3个月)、缺乏凝血过程其他因子检测等。OSAS引起高凝状态和改良腭咽成形术逆转高凝状态的具体机制还需进一步研究。