早期用英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤对克罗恩病疗效分析

刘楠楠

克罗恩病是一种肠道非干酪性炎性疾病，病因尚不明确，会使整个消化道受累，临床多表现为肠梗阻、腹痛、腹泻、口腔溃疡、肛周病变及关节痛等肠道及肠外表现，病程迁延且易反复发作。有研究发现[1]，克罗恩病确诊初期就应给予积极内科治疗。英夫利昔是一种可较早治疗克罗恩病的抗肿瘤坏死因子-α的人鼠嵌合IgG1单克隆抗体生物制剂[2]，可阻断克罗恩病发病机制中免疫反应级联链的多个环节，其使用方法有升阶梯及降阶梯两种方式。升阶梯是在传统治疗失败基础上使用，降阶梯是在疾病早期使用该药。因克罗恩病会严重影响患者生活质量，因此，早期治疗已成为目前克罗恩病临床治疗的趋势。美国胃肠病协会推荐用英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤对中重度克罗恩病进行诱导、维持治疗，其效果优于单独使用硫唑嘌呤，但部分患者在克罗恩病维持治疗过程中会出现对硫唑嘌呤的抵抗或不耐受，需要换用二线免疫抑制剂甲氨蝶呤治疗[3]。英夫利昔单抗是首个正式用于克罗恩病治疗的生物制剂，也已成为降阶梯治疗的首选药物。因此，笔者回顾性分析了早期应用英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤对克罗恩病的临床研究，旨在为临床治疗方案的选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例资料 回顾性选择医院2014年1月～2016年12月收治的60例中重度克罗恩病患者临床资料，均符合《炎症性肠病诊断与治疗共识意见》中关于克罗恩病的诊断标准，即根据患者小肠增强CT造影、临床表现、内镜检查、黏膜或组织学检查进行临床确诊。根据患者克罗恩病活动指数判断病情严重程度，活动指数220～450分为中度，＞450分为重度[5]。排除标准：对鼠源蛋白成分过敏；合并明显肠道狭窄；妊娠及哺乳期妇女；恶性肿瘤；HBsAg阳性伴转氨酶升高；中、重度充血性心力衰竭；神经脱髓鞘病者等。根据治疗方法不同分为两组，两组一般资料具有可比性（表1）。

1.2 治疗方法 对照组：单用甲氨蝶呤（江苏盛迪医药有限公司，国药准字H32024655）治疗，1.5～2 mg/(kg·d)，1 次/d，口服。 观察组：分别于第 0、2、6、14 w时，静脉注射英夫利昔单抗（Cilag AG公司，进口药品注册证号S20120012）5 mg/kg，于每周第1 d注射，1次/w；14 w后停用英夫利昔单抗，开始口服甲氨蝶呤，1.5～2 mg/(kg·d)，1 次/d。 两组均治疗 50 w。

1.3 观察指标 （1）临床治疗效果；临床症状消失，大便常规为阴性，结肠镜检查见溃疡愈合、糜烂消失，肠黏膜大致正常，且6个月内无复发为显效；临床症状消失，大便常规阴性，结肠镜检查发现黏膜有轻度炎症为有效；临床体征无改善，结肠镜检查发现疾病未改变或加重为无效。（2）临床症状缓解时间和黏膜愈合程度：采用克罗恩病内镜评分法，评估黏膜愈合程度，评分越低，愈合越好。（3）实验室指标：在治疗前后检测患者的血红蛋白、ESR、CRP水平。（4）记录治疗期间患者不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件分析，计数资料以频数和百分率表示，行χ2检验；计量资料以±s表示，组间比较行t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组一般资料比较

2 结果

2.1 临床疗效比较 观察组临床总有效率高于对照组（P＜ 0.05，表 2）。

表2 两组临床疗效比较［n（%）］

2.2 临床症状缓解时间及黏膜愈合评分比较 观察组临床症状缓解时间及黏膜愈合评分均低于对照组（P＜ 0.05，表 3）。

表3 两组临床症状缓解时间及黏膜愈合评分比较

2.3 实验室指标比较 治疗后，两组血红蛋白高于治疗前，ESR、CRP低于治疗前，且观察组改善幅度大于对照组（P＜0.05，表 4）。

表4 两组治疗前后实验室指标比较

2.4 不良反应发生情况 两组不良反应发生率比较无统计学差异（P＞0.05，表 5）。

表5 两组不良反应比较［n（%）］

3 讨论

克罗恩病的病因尚不明确，因此，寻找针对病因的治疗尚不可行，探索一种有效可行的可用于诱导、维持克罗恩病病情的治疗方法非常重要[4]。传统的升阶梯治疗不能有效逆转肠道炎症反应，难以避免不可逆的组织损伤。而降阶梯治疗是在患者治疗开始即选用强效治疗药物，如英夫利昔单抗[5]。目前关于早期应用英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤治疗中重度克罗恩病的研究较少。因此，笔者回顾性分析了60例克罗恩病患者使用英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤与单用甲氨蝶呤的治疗效果，为克罗恩病的临床治疗提供依据。

本研究结果表明，观察组的临床总有效率明显高于对照组，表明英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤治疗中重度克罗恩病的疗效较好。观察组的临床症状缓解时间及黏膜愈合评分明显低于对照组，表明英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤可缩短克罗恩病患者的临床症状缓解时间，提高患者的黏膜愈合程度。克罗恩病深度缓解（临床症状缓解及内镜下黏膜愈合程度较高）是其治疗中新的考察指标，有研究发现[6]，使用英夫利昔单抗可促进克罗恩病患者的黏膜愈合，治疗后患者黏膜愈合评分为0～2分，与本研究结果相似，表明使用英夫利昔单抗可促进克罗恩病患者深度缓解。

血红蛋白与克罗恩病患者的生活质量密切相关，CRP是与疾病活动密切相关的一种炎性指标，克罗恩病患者的ESR明显升高，三者可用于评估治疗效果。本研究结果表明，治疗后，两组的血红蛋白明显高于治疗前，ESR、CRP明显低于治疗前，且观察组血红蛋白明显高于对照组，ESR、CRP明显低于对照组，表明英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤可能通过降低患者的炎症水平来增加临床疗效，缩短临床症状改善时间，通过降低ESR、血红蛋白水平改善患者的预后。本研究发现，治疗期间，两组不良反应发生率比较无统计学差异，表明英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的安全性好。

观察组先应用英夫利昔单抗后再加甲氨蝶呤，是因为二者联合应用时会增加患者罹患肿瘤的风险[7]，因此，建议分阶段使用。有研究发现[8]，应用甲氨蝶呤多需在3～6个月后才可充分发挥疗效，故英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤至少需联合应用超过6个月，本研究治疗时间为50个月，英夫利昔单抗治疗14 w后开始使用甲氨蝶呤，超过6个月时间。

综上所述，英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤治疗中重度克罗恩病可提高疗效，且安全性较好。