肿瘤坏死因子拮抗剂英夫利昔单抗临床应用研究进展

贺桂泉， 朱铁梁，邢国胜

(1.天津市河西区康复医院，天津 300202； 2. 武警后勤学院附属医院，天津 300162； 天津市天津医院，天津 300211)

综 述

肿瘤坏死因子拮抗剂英夫利昔单抗临床应用研究进展

贺桂泉1， 朱铁梁2，邢国胜3

(1.天津市河西区康复医院，天津 300202； 2. 武警后勤学院附属医院，天津 300162； 天津市天津医院，天津 300211)

英夫利昔单抗是一种人/鼠嵌合型单克隆抗体，可特异性地通过结合具有生物学活性的可溶性和膜结合型TNF-α形成一种稳定的非解离免疫复合物，从而抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与受体的结合，并阻断导致基因转录及其产生生物活性的胞内信号的启动。临床适用于复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤的治疗等，目前主要用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病等疾病。英夫利昔单抗(infliximab，IFX；商品名Remicade，类克)由Johnson & Johnson公司开发，强生/Centocor生产，是人/鼠嵌合型抗肿瘤坏死因子-α、IgGlκ同型链单克隆抗体，由人体恒定区和鼠类可变区组成，其中75%为人源化，25%为鼠源化，其对TNF-α具有很高的亲和力(Ka= 1010mol/L)，可特异性地通过结合具有生物学活性的可溶性和膜结合型TNF-α形成一种稳定的非解离免疫复合物，从而抑制TNF-α与受体的结合，并阻断导致基因转录及其产生生物活性的胞内信号的启动[1]。其与膜结合型TNF-α体外结合会导致细胞的溶解，机制可能是补体或抗体依赖细胞的细胞毒性，但体外与体内作用是否一致尚不确定。近年来，英夫利昔单抗临床应用日益广泛，并取得一定的疗效。本文就英夫利昔单抗的最新临床应用研究进展进行综述。

英夫利昔，风湿类关节炎，单克隆抗体，银屑病

1 治疗类风湿性关节炎(RA)

RA的治疗目标为改善症状与控制炎症，使患者达到并维持临床缓解状态或低疾病活动度，预防和阻止关节损害与变形，提高患者远期社会功能及生活质量，使用时应密切监测病情，每1～3个月评估1次病情，根据病情及时调整治疗方案[2]。

1.1 治疗指征 ①未使用传统改善病情抗风湿药(DMARDs)的RA患者：病情活动度高、伴有预后不良因素的早、中、晚期患者，早期使用英夫利昔单抗可有效控制病情，延缓影像学进展，改善预后。②传统DMARDs疗效不佳的RA患者：传统DMARDs充分治疗无效或患者不能耐受。尤其是对甲氨蝶呤(MTX)治疗无效者，包括使用MTX足够剂量(≥15 mg/周)治疗3个月，但仍有3个以上关节肿痛；以及尽管获得临床症状改善，但X线检查仍有关节病变进展。③接受其他生物制剂治疗，由于不良事件不能耐受或疗效不充分者[3]。

1.2 临床使用剂量 该药半衰期为8.0～9.5 d。首次应用英夫利昔单抗的剂量是3 mg/kg，首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予1次相同剂量。如果RA患者对英夫利昔单抗应答良好，临床症状得到缓解，可以考虑减量或降低用药频率甚至逐渐停药。一般可在病情缓解后采取个体化的减量维持治疗和停药方案。对于早期有效，使用一段时间后疗效下降的患者可在原用剂量的基础上逐渐增加，每次可增加1～1.5 mg/kg体重，总剂量不超过10 mg/kg体重，并(或)将用药间隔时间逐渐缩短，但不应小于4周[4]。

1.3 临床疗效 早在1992年即有20名活动期RA患者服用DMARDs的同时首先使用了英夫利昔单抗治疗，在这项开放式临床试验中静脉注射英夫利昔单抗后，病人C反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)明显降低[5]。目前，国内外应用英夫利昔单抗较为广泛，已经积累了很多经验。30名平均年龄(48.8±13.4)岁、平均病程(10±7.5)年的RA病人在常规治疗失败后，按3 mg/kg体重剂量使用英夫利昔单抗治疗，7周后，ESR及CRP得到明显改善(P<0.001)[6]。早期的、活动性RA患者应用英夫利昔单抗治疗后可使病情持续缓解，平均使用12.6月后停用英夫利昔单抗，继续用MTX等慢作用药物来维持，多数患者症状可保持缓解状态。病情活动的RA患者如果在初始治疗阶段即选用英夫利昔单抗加MTX临床疗效会持续性好转，并可控制放射线关节病变进展的过程，其疗效优于单独MTX治疗后疗效不佳而加用英夫利昔单抗患者；用药后的2年随访发现，早期应用英夫利昔单抗的患者中，在治疗过程中逐步降低英夫利昔单抗剂量或停用的患者数量明显高于其他方案治疗失败后加用英夫利昔单抗的患者[7]。如果患者联合应用DMARDs或其他单一DMARDs药物序贯治疗疗效不佳，可改用联合应用英夫利昔单抗和MTX治疗，病情可能会获得进一步的改善[8]。研究发现，25 mg依那西普每周2次皮下注射治疗16周后，疗效不明显的患者改为注射英夫利昔单抗，仅仅注射3次后，根据关节X线评分标准，1年总的vdH-Sharp评分可降低50%，治疗30周后(注射5次)后，平均年病情进展率为零。可见，对于应用依那西普或阿达木单抗等其他TNF-α抑制剂治疗无效的患者改为英夫利昔单抗治疗仍然有效[9]。12例使用英夫利昔单抗治疗的RA病人关节镜滑膜切除术后的滑膜经HE染色及TNF-α、IL-6、基质金属蛋白酶-3(MMP-3)、B细胞跨膜蛋白、CD20、NFκB、溴脱氧尿苷(BrdU)、VEGF免疫组化染色进行形态学观察，HE染色结果显示英夫利昔单抗组病人滑膜血管出现显著增生(P<0.05)，免疫组化染色结果显示英夫利昔单抗组病人的TNF-α被完全阻断，滑膜VEGF表达较对照组低[10]。日本有学者通过研究67例RA病人手与足X光片发现，使用英夫利昔单抗前改良SHARP评分为104.40 ± 87.34，每年会增加21.33，说明病情进展较快，使用54周后，评分变为104.37±86.87，评估每年增加-0.03，说明病情几乎被完全抑制[11]。国内14例中重度活动性RA患者初次接受英夫利昔单抗200 mg滴注，14 d后肿胀关节数目(SJC)、触痛关节数目(TJC)、CRP、ESR、疾病活动指数(DAS)28-CRP、健康评估问卷(HAQ)和类风湿因子(RF)明显改善，其中TJC在治疗3 d后开始减少，SJC和HAQ在治疗7 d后改善，CRP和DAS28-CRP于滴注后6 h即开始下降；CRP在3 d时达到低谷，7 d后逐渐回升，14 d时仍低于基线水平[12]。104例中度、130例重度RA患者接受稳定剂量MTX治疗至少4周，在观察的第0、2、6、14和22周接受3 mg/kg英夫利昔单抗治疗，第26周时，RA患者达到美国风湿病学会疗效评价标准(ACR)20、50和70的比率分别为69.8%、52.4%和29.5%；而达到ACR90的患者比率为7.21%，中度RA组与重度RA组的差异有统计学意义(P<0.05)，中度和重度RA组患者治疗前、后触痛关节数、肿胀关节数、疼痛的视觉模拟(VAS)评分、受试者疾病总体状况VAS评分、研究者评估疾病总体状况VAS评分等指标差异均有统计学意义(P<0.05)，可见，MTX治疗基础上加用英夫利昔单抗治疗中、重度RA患者有较好的疗效，能够迅速改善各项症状、体征和实验室炎性活动指标，尤其对于中度RA患者能更加有效地降低疾病活动性和抑制关节组织损害进展[13]。36例确诊的难治性活动期RA患者，经MTX治疗3个月无效后改用英夫利昔单抗治疗，6周、12周ESR、CRP、BathAS活动性指数(BAS-DAI)评分、BathASMJ量指数(BASMI)评分临床疗效参数较治疗前显著下降(P<0.01)[14]。采用英夫利昔单抗联合MTX治疗活动性类风湿性关节炎具有较高的临床应用价值，能够有效缩短患者的晨僵时间、疼痛消失时间和肿胀缓解时间，改善患者的各项临床指标，值得临床大力推广[15]。

1.4 治疗RA的作用机理 英夫利昔单抗的使用剂量、血中浓度、临床应答时间之间存在紧密的相关性，治疗作用与其药动学和滑膜组织内TNF-α的表达相关，而血中含量及关节中TNF-α表达水平的测定结果提示，在TNF-α的产生部位开始阻断是其作用关键模式[16]。大量的研究结果显示，英夫利昔单抗可通过调节细胞因子网络来改善RA病人临床症状，早在1993年即发现英夫利昔单抗可以同时降低RA病人血中CRP和IL-6浓度[17]，而IL-6水平的下降主要是由于阻断TNF-α的结果[18]；使用英夫利昔单抗2周后，还可降低RA病人IL-1β的表达，滑膜活检IL-1β免疫反应会有所降低[19]；使用英夫利昔单抗2周内，活检的滑膜内IL-8的表达也有所降低[20]；23名RA病人使用英夫利昔单抗14周和30周后，血清中IL-15含量明显低于使用前的基础值，说明IL-15是英夫利昔单抗作用的关键细胞因子[21]；而IL-17虽然在关节炎的启动和发展中有重要作用，但尚不足以对英夫利昔单抗治疗RA的疗效起到良好的预测作用[22]。另外，英夫利昔单抗可以调节RA病人患处细胞的募集，使肿胀明显减轻，滑膜细胞成分有所减少[23]。由于炎性疾病依赖于白细胞的汇集，因此，白细胞移行的减少可能是英夫利昔单抗作用机制的一个重要方面。进一步的免疫组织学研究显示，使用英夫利昔单抗后，RA病人活检标本CD3+和CD68+表达减少，并伴随着血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和内皮细胞选择素(E-selectin)及单核细胞趋化诱导蛋白 1(MCP-1)表达的降低[24]；而RA患者外周血单核细胞CD147在接受为期14周、3 mg/kg剂量的英夫利昔单抗治疗后也会出现明显下降，同时MMP-2、MMP-3、MMP-9水平明显下降[25]；病人血中可溶性E-selectin和ICAM-1会出现相应下降[26]。此外，英夫利昔单抗治疗24周后还可明显降低RA患者血清中抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP-5b)含量[27]。质谱分析法研究RA患者使用英夫利昔单抗治疗后血清蛋白质组学的变化发现，10例RA患者使用英夫利昔单抗治疗12周后，平均蛋白质点数为373，置信度>95%，临床改善程度最为显著的3例RA患者在治疗后有39种蛋白质的血清表达水平变化幅度大于20%，这些蛋白质中的大部分是由TNF-α和核因子κB(NFκB)直接或间接调控的；同时，血清中急性时相蛋白表达均出现下调。研究还发现，包括丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin)家族成员和钙结合蛋白(S100A8)在内的一些蛋白质均出现表达下调，但其表达下调与患者对英夫利昔单抗治疗的反应无明显关系。可见，在给予英夫利昔单抗治疗后，RA患者出现良好的临床反应与由TNF-α调控的血清蛋白质谱的表达下调有关，该研究为解释英夫利昔单抗治疗对患者体内产生的广泛的生物学效应提供了可能[28]。CRP和DAS28-CRP是反映英夫利昔单抗治疗RA早期疗效的最敏感指标，可作为其早期疗效的预测因素。治疗前基础水平的血清皮质醇水平对英夫利昔单抗治疗类风湿关节炎的疗效也具有一定的预测作用[29]。进一步研究发现，TNF-α基因-238位点的SNP与英夫利昔单抗治疗RA疗效可能相关，有GG基因型的RA患者对其疗效反应较好，而有AA基因型及AG基因型的RA患者疗效反应则相对较差[30]。

2 治疗强直性脊柱炎(AS)

AS是一种原因不明的自身免疫性疾病，主要特征为骶髂关节炎及脊柱炎导致的炎性腰背痛、僵硬和活动受限，同时可表现为外周关节炎、肌腱端病、眼炎和其他关节病等。 病情严重患者脊柱形成典型的“竹节样”改变，导致不同程度的骨质和关节破坏。英夫利昔单抗治疗AS适应证为符合1984年纽约修订版AS诊断标准或2010年国际脊柱关节炎评估协会(ASAS)制订的“中轴型脊柱关节炎分类标准”的患者，且病情处于活动期，即Bath强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)>4(0～10)或临床医生根据临床检查、急性期反应物和影像学检查判断为病情活动，在非甾体消炎药治疗基础上，兼顾疾病活动度考虑，并符合下述标准之一者，应尽早使用英夫利昔单抗：①单纯中轴受累者；②外周关节受累，特别是髋关节受累者，或尽管使用1种传统DMARDs，仍持续外周关节受累者；③除脊柱关节症状外，合并眼葡萄膜炎、银屑病样皮肤损害或指甲病变、肠道炎症、指/趾炎、生殖器溃疡、尿道炎、前列腺炎等关节外表现者；④接受其他TNFct抑制剂治疗但疗效不佳或不充分者。对于AS患者，目前一般首次给予英夫利昔单抗5 mg/kg，然后在首次给药后的第2、6周及以后每隔6周各给予1次相同剂量。而当AS患者对使用英夫利昔单抗后应答良好并达到临床缓解时，可以考虑减量或降低用药频率，甚至逐渐停药。但目前尚无充分的循证医学证据达成统一的减药、停药方案，一般可在获得缓解后，采取个体化的减量维持治疗和停药方案。停用后可选用沙利度胺维持AS患者病情的缓解[31]。44例AS患者首次静脉输注5 mg/kg英夫利昔单抗，用药后第2、6周及以后每隔6周均给予相同的剂量治疗；结果临床疗效显著、安全、可靠，治疗6周后AS患者总有效率为86.4%，治疗12周后总有效率为93.2%。另30例As患者经英夫利昔单抗治疗30周后，ESR、CRP、AS病情活动度评分(ASDAS)-ESR、ASDAS-CRP和抗酒石酸酸性磷酸酶异构体(TRACP)-5b水平均较治疗前明显降低(P<0.05)；AS患者TRAcP-5b水平与ESR、CRP、ASDAS呈正相关，提示骨吸收是As病情活动的临床表现之一；治疗30周后，英夫利昔单抗治疗组血清TRACP-5b水平较治疗前明显低，抑制骨吸收可能与其治疗AS具有相关性[32]。而且治疗后，患者在生理、心理、社会及健康认知这几方面的平均分均由20分以下上升至20分以上，证明英夫利昔单抗治疗可显著提升患者各项生存功能[33]。而对于临床少见的累及颞颌关节的AS，英夫利昔单抗仍具有较好的改善效果[34]。治疗AS过程中发生的不良反应包括过敏、输液反应、淋巴结肿大[35]、呼吸道感染、白细胞减少、心动过缓[36]等，停药后症状可以得到改善。加强英夫利昔单抗用药中的护理，可减少不良发应的发生，提高治疗效果[37]。

3 治疗银屑病(Psoriasis)及关节病型银屑病(PsA)

银屑病是一种常见、易复发、慢性炎症性的皮肤病，大约影响世界人口的2%～3%，我国总患病率约为0.123%，欧洲患病率可达1%～2%，日本为0.2‰～1%，发病年龄以青壮年为多。银屑病病情顽固，难以治愈，对患者的身心健康影响较大。近年来随着对银屑病发病机制研究的不断深入，认为银屑病是多基因遗传背景下的自身免疫紊乱性疾病，其发病主要与T细胞介导的免疫有关。目前已知，参与银屑病发病的T细胞亚群主要有CD4+Th1细胞、Th17细胞和Th22细胞。 这些T细胞亚群分泌一系列的细胞因子，形成异常的炎性环境，从而激发和促进了银屑病的病理发展进程。 近年来，IL-23-Th17-IL17轴在银屑病发病中的重要作用亦逐渐被证实。美国FDA在2006年批准英夫利昔单抗用于治疗斑块状银屑病。多项Ⅲ期临床试验中，治疗组(5 mg/kg)第10周时患者达到PASI 75的为75.5%～88%，治疗第50周时高剂量组为61%。持续治疗较间断治疗的疗效更好，并且产生的自身抗体更少。两项名为IMPACT及IMPACT2临床试验发现，高剂量治疗16周时患者发生ACR20改善的为65%，疗效可维持1年。在治疗银屑病甲损害及掌跖脓疱病中，英夫利昔单抗也显示出良好的疗效[38]。北美和加拿大的一项随机临床试验(n=835)中，患者按标准疗程(第0、2、6周)随机分配，分别给予3.5 mg/kg该药或安慰剂，14周后在各给药剂量组内重新随机分配，分别给予间歇治疗和连续治疗。50周后相对于间歇给药，英夫利昔单抗连续治疗在银屑病面积严重程度指数(PASI)积分得到了更明显的改善[39]。

PsA是银屑病的一个较为严重的类型，是一种类风湿因子阴性的慢性炎症性关节病变，可同时伴发银屑病皮损。寻常性银屑病(PsV)患者中有5%～42%可能并发关节病变，我国大约为5.8%。随着病程的延长，关节病变的发生率逐渐增加。PsA的好发年龄为30～55岁，男女发病率相近。约75%的患者先皮肤受累，15%的患者先关节受累，10%的患者关节和皮肤同时受累。4例合并关节炎银屑病患者分别于第0、2、6和14周予英夫利昔单抗5 mg/kg治疗，18周后，4例合并关节炎的银屑病患者银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)平均改善率为84%，3例患者关节肿痛消失，1例患者肿胀及压痛关节数由治疗前12个减少到2个[40]。即使是84岁高龄PsA患者，只要认真评估病情，排除感染等因素，仍可使用英夫利昔单抗控制病情，且疗效明显、安全[41]。英夫利昔单抗治疗中重度银屑病起效快，其不良反应与依那西普类似，最轻的为局部注射反应，严重不良反应在多个研究中均报道过，包括恶性肿瘤、严重感染、严重输液反应和狼疮样综合征，但严重不良反应的发生率与安慰剂组比较无统计学意义，具有较好的疗效和耐受性。

4 治疗克罗恩病(CD)

克罗恩病是一种病因尚不明确的可累及消化道各部位的慢性肉芽肿性疾病，好发于回肠末端及邻近结肠。流行病学资料显示CD的发病率在国内外均呈逐年增高的趋势。目前CD的治疗终点目标是实现黏膜愈合，传统治疗所采用的氨基水杨酸制剂、糖皮质激素及免疫抑制剂虽能改善大多数患者的症状，但其在有效性和安全性上均存在局限性。因此，新型生物学疗法成为重点研究方向。5个RCTs试验结果显示英夫利昔单抗治疗CD的缓解率较安慰剂高，临床应答率高于安慰剂；不良反应的发生率与安慰剂相比无明显差异；瘘管CD的复发率与安慰剂相比无明显差异[42]。35例克罗恩病患者在给予综合治疗基础上予口服2.5 mg/kg·d-1硫唑嘌呤，并给予静脉输注5 mg/kg英夫利昔单抗30周后发现，与对照组比较，腹胀、腹痛等临床症状缓解，生化指标ESR、CRP下降，内镜下病理改善[43]。80例老年CD患者采用英夫利昔单抗治疗14周后，应用硫唑嘌呤继续治疗50周，临床有效率为93.75%，明显优于对照组的86.25%；平均治愈时间比对照组短(P<0.05)，黏膜修复情况也好于对照组，其愈合率为17.5%，也高于对照组的8.75%(P<0.05)，并发症的发生率为16.25%，显著低于对照组的23.75%(P<0.05)。在老年CD患者的治疗过程中，使用英夫利昔单抗比应用硫唑嘌呤治疗能提高临床有效率，促进黏膜修复，较为有效、安全、快速，可在临床治疗中推广使用[44]。英夫利昔单抗不仅对老年CD患者有效，同样适用于儿童。11例CD患儿使用英夫利昔单抗后在第2、4和8周临床缓解分别为6、5和7例；临床应答例数分别为8、8和11例；患儿PCDAI在第2、4和8周均明显低于第0周；第12、24和48周的维持缓解比例分别为8/11、7/8和3/5；治疗第8周，有7例患儿成功诱导缓解。英夫利昔单抗对儿童克罗恩病的诱导缓解率与激素类似，但不良反应较激素及免疫抑制剂治疗少[45]。有25%～40%的CD患者在维持治疗中出现对药物失应答(LoR)，其发病机制目前并不清楚。而英夫利昔单抗联合使用激素和免疫抑制是提高治疗效率和减少英夫利昔单抗LoR风险的较好方法之一[46]。

5 其他疾病的治疗

5.1 川崎病(KD)的治疗 KD是一种急性全身性血管炎症。自20 世纪 60年代日本川崎富作首次报道以来，其病因及发病机制仍不完全清楚，考虑可能与感染、免疫失调和多种血管活性因子释放相关。其病理特点是急性全身性血管炎症，最严重的并发症是冠状动脉损害(CAL)，可造成冠状动脉扩张或冠状动脉瘤，甚至发生猝死。KD是目前日本、中国乃至全世界常见的后天性心脏病之一，其发病率逐年上升。研究证实，TNF-α在KD患者外周血中明显升高，而给予5 mg/kg英夫利昔单克隆抗体1 d后，对于5月龄患儿静脉输注2次大剂量IVIG及3次IVMP后临床症状仍无缓解的KD患儿临床症状能够得到迅速改善，外周血炎症指标明显好转，且无严重感染、心衰等不良反应[47]。

5.2 对溃疡性结肠炎(UC)的治疗 UC在欧美等西方国家是临床较为常见的疾病，每10万人群发病率为10～20例，流行率为150～250例；亚洲每10万人群年发病率为1.0～2.0例，一系列研究显示其发病率和患病率在亚太地区呈明显增高趋势。英夫利昔单抗治疗UC的推荐剂量为5 mg/kg·d-1静脉滴注，分别于第0、2和6周使用，以后每隔8周予以相同剂量长程维持。通过比较，英夫利昔单抗治疗18例UC溃疡性结肠炎患者总有效率(94.00%)高于美莎拉嗪组(78.00%)，不良反应发生率(16.00%)低于美莎拉嗪组(28.00%)，而白细胞、红细胞沉降率、CRP均低于美莎拉嗪组。对激素治疗无效的重度溃疡性结肠炎患者的有效性，3个月内英夫利昔治疗组结肠切除术的比例明显低于安慰剂组(P=0.017，OR=4.9)[48]。

5.3 治疗顽固性复发性口腔溃疡 复发性口腔溃疡是一种常见的口腔疾病，可能与全身性疾病相关，如克罗恩病、溃疡性结肠炎等腹腔疾病、白塞病及Sweet 综合征等。该病无全身性疾病时常被称为“复发性阿弗他溃疡”，发病高峰在青少年，随着年龄增长发病减少。在成年患者出现严重的复发性口腔溃疡需要考虑可能存在全身性因素。有研究者探讨了英夫利昔单抗治疗顽固性复发性口腔溃疡成人患者的疗效，其中2例无基础疾病的顽固性复发性口腔溃疡，1例为伴复发性口腔溃疡的白塞病患者，3例均无其他重大器官受累，所有患者均接受单次输注英夫利昔单抗，3例患者均表现出快速良好的疗效，这些疗效可持续0.5年以上，且在1年内患者仅有轻微复发性口腔溃疡出现，并无须增加使用其他药物治疗，表明英夫利昔单抗可用于治疗顽固性复发性口腔溃疡[49]。

5.4 治疗幼年特发性关节炎 幼年特发性关节炎(JIA)是儿童时期常见风湿性疾病，以慢性非细菌性的关节炎症为特征，有相当部分患儿对常规非甾体类抗炎药(NASIDs)和非生物DMARDs治疗效果不佳，导致关节破坏、畸形，甚至致残。使用英夫利昔单抗治疗JIA患儿的临床疗效、不良反应及转归研究结果发现，32例JIA患儿于0、2、6、14、22和30周静脉输注英夫利昔单抗每次3～8 mg/kg治疗后可改善JIA患儿压痛关节数(TJC)、肿胀关节数(SJC)、ESR、CRP和DAS28；英夫利昔单抗组JIA患儿的SJC在2周最先开始下降，6周时TJC、ESR、患者自身综合评分(GH)和DAS28评分开始下降，TJC、SJC、ESR、CRP和DAS28评分持续下降至22周无进行性下降，GH持续下降至30周。英夫利昔单抗单次大剂量(≥5 mg/kg)治疗组患儿ESR、GH和CRP均低于小剂量(<5 mg/kg)治疗组。其中2例(6.25%)患儿治疗失败，9例(28.13%)患儿持续英夫利昔单抗治疗达46～62周，7例(21.88%)患儿于30周后停用英夫利昔单抗且关节及炎症反应控制良好，14例(43.75%)患儿停用英夫利昔单抗后病情加重，重新开始治疗；1例患儿在停用英夫利昔单抗后发生重症水痘感染而死亡。可见，英夫利昔单抗治疗JIA患儿能改善其关节症状、炎症指标和DAS28评分，是近期安全、有效的JIA治疗手段[50]。

6 临床应用英夫利昔单抗的不良反应

美国FDA早已提示，使用英夫利昔单抗等TNF抑制剂与肿瘤发生可能有关。包括英夫利昔单抗在内的已批准上市的4种TNF抑制剂处方信息中均注明了有肿瘤发生的风险。联合使用英夫利昔单抗和免疫抑制剂硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤治疗儿童Crohn’s病时有发生肝脾T细胞淋巴瘤的风险[51]。此风险已于2006年被加入英夫利昔单抗的处方信息中。2008年6月4日，FDA首次通报了当时正在进行的英夫利昔单抗等TNF抑制剂安全性和儿童、青少年使用者发生淋巴瘤和其他肿瘤的调查情况，该调查以约30名使用TNF抑制剂后发生肿瘤的儿童和青少年为对象，是FDA药物不良事件报告系统从1998年第1个TNF抑制剂上市到2008年4月29日的10年内收集到的不良事件报告病例，结果发现，美国使用英夫利昔单抗等TNF抑制剂治疗疾病的儿童和青少年患肿瘤的风险升高，多发生在使用该类药物30个月以后[52]。FDA还调查了所有使用英夫利昔单抗等TNF抑制剂治疗自身免疫病和非银屑病、非银屑病关节炎患者，其中有69名新发银屑病，包括17例脓疱性银屑病和15例掌跖银屑病等，其中2例为儿科患者，TNF抑制剂使用期间银屑病新发时间不确定，从药物开始使用后几周到几年不等，12例新发银屑病患者入院治疗是报道中最严重的情况，大多数患者在停止使用英夫利昔单抗等TNF抑制剂后银屑病症状得到改善，没有1例患者在使用TNF抑制剂治疗前有银屑病病史。由此，FDA认为，此类药物与银屑病的发生存在可能联系。英夫利昔单抗用于治疗自身免疫病时，也可同其他TNF抑制剂一样会诱发其他类型的免疫性疾病，主要为皮肤脉管炎、狼疮样综合征、系统性红斑狼疮、间质性肺炎和自身免疫性肝炎等。另外，英夫利昔单抗等TNF抑制剂还可增加结核病、真菌病、细胞内细菌感染的发病率[53]。英夫利昔单抗治疗RA是相对安全的，其主要不良反应为皮肤不良反应、输液反应、增加感染的风险和结核的易感性等。也有研究者发现RA患者用英夫利昔单抗治疗后发生结核性腹膜炎，并认为结核病复发是TNF拮抗剂治疗的严重不良反应[54]。对于其输液、皮肤等不良反应，可以通过建立严格输液制度，如严格控制输液速度，加强护理管理和心理护理，提高患者及家属用药依从性，积极治疗和精心护理等方式有效地减少、减轻症状，并取得了满意效果[55]。

7 小结

肿瘤坏死因子作为促炎症细胞因子，在许多自身免疫性疾病的发病中起重要作用。TNF-α抑制剂通过抑制这一细胞因子而发挥抗炎及免疫抑制作用，其临床使用给许多难治性类风湿关节炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病等的治疗开辟了新的途径。相信英夫利昔单抗今后在我国的应用将会大大充实该药治疗此类疾病的临床用药经验，这也将有助于研制新一代更有效、更安全的抗自身免疫性疾病药物，只有这样才能最终使广大患者受益。

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