阿帕替尼联合培美曲塞与顺铂治疗非鳞NSCLS效果观察

汉景红

肺癌是常见的具有较高发病率与病死率的恶性肿瘤，全球发病率居首位，是公认的威胁人类生命安全最大的恶性肿瘤之一。其中，非小细胞肺癌（NSCLS）约占肺癌总人数的80%。目前临床常用的一线标准化疗方案为含铂类两药联合，但许多患者因耐药等原因而更换治疗方案，培美曲塞较传统化疗药物具有高效低毒等优势[1]。近年来，抗血管生成药逐渐运用于癌症治疗，且疗效肯定，其是靶向药的重要组成部分，能显著延长患者的生存时间，改善生活质量。王永莎等[2]研究认为，作为新型口服小分子抗血管生成药的阿帕替尼联合紫杉醇同时用药，对肺癌治疗效果显著。目前关于阿帕替尼联合培美曲塞一线化疗治疗癌症的相关报道较少，因此，本研究探讨了阿帕替尼联合培美曲塞与顺铂治疗晚期非鳞NSCLS的疗效及安全性，为临床非鳞NSCLS的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选取医院2013年1月～2015年6月收治的100例非鳞NSCLS患者为研究对象，按照患者入选顺序编号，采用奇偶数法分为治疗组与对照组，各50例。治疗组男28例，女22例；年龄38～75（63.42±4.61）岁；卡氏评分 65～85（80.72±8.86）分；原发部位：左肺23例，右肺27例；TNM病理分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期19例。对照组男27例，女23例；年龄 36～75（63.37±4.59）岁；卡氏评分 65～85（80.88±8.53）分；原发部位：左肺24例，右肺26例；病理分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期20例。两组上述临床资料比较均无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：按照《中国晚期原发性肺癌诊治专家共识》[3]，经病理学或细胞学检查确诊为非鳞NSCLS；预计生存期＞3个月；未接受其他抗肿瘤治疗；经院伦理会审批通过，患者皆自愿加入本研究。排除标准：早期非鳞NSCLS患者；其他类型肺癌或脏器癌患者；既往接受过化疗患者；化疗禁忌证者；本研究药物禁忌证者；合并严重高血压，且使用降压药物无法降至正常范围；合并＞Ⅱ级冠心病（CHD）、心律失常患者；凝血功能障碍患者；重要器官严重功能不全或障碍；自身免疫疾病及全身疾患者；妊娠期或哺乳期妇女。

1.2 治疗方法 对照组予以培美曲塞500 mg/m2+顺铂80 mg/m2联合化疗方案治疗；治疗组在对照组的基础上，予以阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20140103）口服，0.5 g/次，1 次/d。两组皆为21 d为1个化疗周期，治疗2个周期。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 依据WHO实体肿瘤疗效标准评价近期疗效：完全缓解（CR）：全身所有病灶完全消失且维持时间≥4 w；部分缓解（PR）：病灶最长径总和减少≥30%，且维持时间≥4 w；疾病稳定（SD）：原病灶变化不明显，且未出现新病灶；疾病进展（PD）：病灶最长径总和增加≥20%，且绝对值增加＞5 mm，或出现新病灶。有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%；控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.3.2 生存分析 疗程结束后，采用电话对患者进行随访，每月1次，共随访3年，或以患者死亡为随访终点。统计患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），PFS为患者治疗开始至明确为PD的时间，OS为患者治疗开始至随访截止时间。

1.3.3 生活质量 在治疗前1 d及治疗后2 w，采用欧洲癌症研究和治疗协作组编制的EORTC QLQ-C30评价患者的生活质量，包括躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能及总体健康状况等6个方面[4]，分值与生活质量呈正相关。

1.3.4 不良反应 记录两组治疗期间不良反应发生情况，以美国国立癌症研究所不良事件常用术语标准（CTCAE）对不良反应进行分级，0级表示没有；1级为轻度（不需要干预）；2级为中度（需要极少或非侵入性干预，在日常生活中限制适于年龄的活动）；3级为严重（医学意义上有重要意义但不会立即危及生命）；4级为危及生命，需要紧急治疗。

1.4 统计学方法 应用SPSS20.0统计软件分析，计数资料以n和%表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以±s表示，符合正态分布且方差齐，采用独立样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较 治疗组有效率显著高于对照组（P＜0.05），但两组控制率比较无显著性差异（P＞ 0.05），见表 1。

表1 两组临床疗效比较（例）

2.2 生存分析 治疗组的中位PFS为6.5个月（3～8 个月），对照组为 3.6 个月（3.5～8.5 个月），两组比较差异显著（P＜0.05）；治疗组中位OS为1.2年（0.6～3.5 年），对照组为 0.7 年（0.5～2.8 年），两组比较也有显著差异（P＜0.05，图 1）。

图1 两组生存曲线比较

2.3 生活质量评分比较 治疗后，两组各项生活质量评分均有上升，且观察组均显著高于对照组（P＜0.05，表 2）。

表2 两组生活质量评分比较（n=50）

2.4 不良反应 两组不良反应发生率无显著差异（P＞ 0.05，表 3）。

表3 两组不良反应比较（例）

3 讨论

培美曲塞是一种人工合成的多靶点抗代谢药物，也是第一个具有组织特异性的多靶点抗肿瘤药物，为叶酸类似物，可通过叶酸载体进入细胞，并在合成酶的作用下转化为具有活性的氨基酸盐。该氨基酸盐通过对叶酸依赖酶的抑制作用，从而抑制肿瘤核酸物质的合成，进而起到抗肿瘤作用[5]。有大量研究显示，培美曲塞对肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌等恶性肿瘤皆有抗癌活性，也是一线、二线化疗方案的常用药物。郑积华等[6]研究认为，单药培美曲塞二线治疗化疗失败的晚期NSCLS是安全有效的，可作为晚期NSCLS有效化疗方案。

血管内皮生长因子（VEGF）及其受体在肿瘤血管及淋巴管中存在高表达，因此，也为抗肿瘤热点治疗提供新的靶点。阿帕替尼是一种抗血管生成小分子药物，其主要作用靶点为VEGF受体，并抑制VEGF与其结合，从而减少血管形成，有效降低肿瘤微血管密度。同时，与传统抗癌药物比较，阿帕替尼可减少肿瘤细胞对化疗药物的耐药性[7]。既往研究表明，阿帕替尼可显著延长患者的PFS与OS，提高其生存获益。杜娟等[8]研究指出，二线治疗失败后的晚期胃癌患者，运用阿帕替尼治疗可明显延长中位OS，且死亡风险下降约40%，表明阿帕替尼是一种精准、强效的抗肿瘤药物。

本研究结果显示，治疗组的治疗有效率显著高于对照组，提示阿帕替尼抗肿瘤作用肯定，联合化疗的临床效果更佳。推测这不仅与抗肿瘤作用叠加有关，还可能与该药物有降低机体耐药性及增强机体对化疗药物的敏感性的作用有关。王晓蕊等[9]以阿帕替尼治疗晚期难治性三阴性乳腺癌，发现其疾病控制率为87.5%，客观缓解率为50%，疗效肯定，与本研究结果基本相符。帖晓静等[10]采用阿帕替尼联合化疗治疗复发转移食管癌，6例患者完成4个周期治疗后，PFS最长可达9个月，最短6个月，临床效果良好，与本研究所得治疗组PFS与OS均较对照组有显著延长的结果一致。此外，治疗后治疗组生活质量显著优于对照组，提示阿帕替尼联合化疗通过提高临床效果，改善患者症状，进而提高其生存质量。

综上所述，阿帕替尼联合培美曲塞与顺铂化疗方案治疗晚期非鳞NSCLS可显著提高临床疗效，并延长患者的生存期，提高生存质量，且不会明显增加不良反应。