131I治疗诱发甲状腺功能亢进症重度黄疸3例报告▲

郑琴芳 李金英 农 伟 陈兴洲 何志钧 张 国

(广西壮族自治区人民医院消化内科，南宁市 530021，电子邮箱：zqf63@sohu.com)

甲状腺功能亢进症(简称甲亢)是一种可累及全身多系统的自身免疫性疾病。一般认为甲亢患者如出现转氨酶升高、黄疸及肝大等任何一种情况，并排除其他导致肝功能异常的原因后即可诊断甲亢性肝损害。研究表明，约37%的甲亢患者至少存在1项肝功能指标异常[1]。对于甲亢性肝损害者，131I治疗是最为主要的方法[2]。虽然应用131I治疗甲亢性肝损害相对安全有效，但有学者发现，131I治疗甲亢后可引起重度黄疸[3]，危及生命。有关此类重度黄疸患者的临床特征与治疗鲜见研究报道。现就我院收治的3例131I治疗诱发甲亢重度黄疸的病例资料进行分析，以提高对本病的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2015年9月至2018年9月在我院经131I治疗后出现重度黄疸的甲亢患者的临床资料。3例患者均无嗜肝病毒感染史及基础肝病史，确诊甲亢病史有3～11年，无甲亢性心脏病、浸润性突眼，均经抗甲亢药物(anti-thyroid drug，ATD)治疗后病情可以控制至停药，停药一段时间后因甲亢复发行131I治疗。见表1。

表1 3例患者的临床资料

1.2 诊断标准 (1)甲亢诊断：① 高代谢症状和体征；② 甲状腺肿大；③ 血清总甲状腺素(total thyroxine，TT4)及游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)增高，促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)减低。(2)Graves病的诊断：在确诊甲亢的基础上伴甲状腺弥漫性肿大。(3)131I治疗诱发重度黄疸的诊断[4]： ① 使用131I治疗前肝功能正常；② 使用131I治疗后发生重度黄疸，重度黄疸指血总胆红素(total bilirubin，TBIL)浓度高于342 μmol/L(正常参考值：3.4～17.1 μmol/L[5])；③ 除外导致急性肝损害的其他因素，如休克、中毒、感染、心功能不全等；④ 未同时使用其他已知肝毒性的药物；⑤ 肝脏影像学检查未见肝内外胆管扩张。

1.3 观察指标 总结3例甲亢重度黄疸患者经131I治疗后出现黄疸的时间、辅助检查结果、临床表现、治疗及转归。

2 结 果

2.1 临床表现 3例患者在行131I治疗前肝功能均正常，且131I治疗前停用ATD 2周以上，行131I治疗后4～15 d开始出现黄疸，伴恶心、纳差、腹泻等消化道症状。见表2。

表2 3例患者的临床表现

2.2 辅助检查结果 住院期间给予常规实验室检查以及肝炎病毒(甲肝及戊肝IgM、乙肝表面抗原、丙肝核心抗原及丙肝抗体)、乙肝病毒DNA载量、自身免疫性肝炎、自身抗体谱、腹部CT等检查，均未见明显异常。3例患者入院时胆红素及转氨酶明显升高，碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰基转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GGT)轻度升高，凝血酶原时间轻度延长。见表3。

表3 3例患者入院时的肝功能

注：DBIL为直接胆红素，IBIL为间接胆红素。

2.3 治疗与预后 3例患者均视病情选择还原型谷胱甘肽、甘草酸类制剂、熊去氧胆酸等药物进行护肝治疗，辅以对症、营养支持治疗。动态监测肝功能，3例患者转氨酶有所下降，但部分患者的胆红素仍持续增高(见表4)，且患者甲状腺激素呈高水平状态(见表5)，考虑患者临床症状未见明显好转，遂于入院第8～12天给予口服丙硫氧嘧啶(德国露玛药厂，批号：H20130868；50 mg/次，2次/d)。治疗后患者症状好转，胆红素及甲状腺激素水平呈下降趋势，4～8周后总胆红素下降至峰值的一半(见表4)，考虑病情好转给予带药出院。出院前3例患者复查ALP及GGT，与入院时比较变化不大(见表4)。随访6～24个月，3例患者肝功能各指标基本恢复正常，无特殊不适主诉，1例出现甲状腺功能减退，1例的总三碘甲腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)、TT4仍轻度升高，另1例不同意复查甲状腺功能，情况不详。见表5。

表4 3例患者肝功能变化

注：DBIL为直接胆红素，IBIL为间接胆红素；dx代表入院后第x日达到峰值。

表5 3例患者的甲状腺功能变化

注：FT3为游离三碘甲状原氨酸。“—”代表未检测。正常参考范围：TT3为1.01～2.48 nmol/L，FT3为3.28～6.47 pmol/L，TT4为69.91～152.52 nmol/L，FT4为7.64～16.03 pmol/L，TSH为0.49～4.91 μIU/m。

3 讨 论

甲亢以Graves 病为最常见的原因，Graves病是一种甲状腺激素分泌增多的器官特异性自身免疫性疾病，其临床表现为甲状腺毒症如高代谢症状及累及消化、心血管、神经、造血系统表现，37%～58%的甲亢患者可出现不同程度的肝损伤[1，5]，这可能与甲状腺激素的直接肝毒性、甲亢引起机体代谢增高、自身免疫损伤、甲亢相关并发症(心脏病变、感染等)、使用ATD等因素有关[6]。但是对于无基础肝病的甲亢患者，经131I治疗后出现重度黄疸的情况少见，黄疸可发生在131I治疗后5～14 d，并可伴低热、腹泻、心悸等高代谢表现[3-4]，具体机制不清，这可能与131I治疗导致大量甲状腺滤泡细胞破坏，一过性释放大量甲状腺激素，继而引起或加重肝功能损伤有关，而一般在治疗后2～4周131I对甲状腺滤泡细胞破坏最显著[4]。本研究中，3例患者DBIL水平均超过TBIL水平的60%，但ALP及GGT升高不明显，且治疗前后ALP及GGT变化并不大，均未达到胆汁淤积性肝病诊断标准[7]，即胆汁其他成分如ALP、GGT分泌及排泄相对正常，因此我们推测本组病例在131I治疗后发生黄疸可能与胆红素代谢异常有关。但由于目前报道的病例数过少，仍有待更多的临床研究和循证医学进一步证实。

曾有文献报告0.32%的甲亢患者使用甲巯咪唑后出现明显肝功能损伤[8]，但本研究中3例患者曾长期服用ATD，且131I治疗前停用ATD 2周以上，在131I治疗前肝功能正常，因此不考虑口服ATD引起的肝损害。131I进入甲状腺后其能量几乎全部被甲状腺组织吸收，对肝脏细胞产生的辐射剂量小，在一般的情况下不足以损伤肝细胞[9]；但是131I是否会引起药物性肝损伤，目前仍不清楚。131I治疗后数日部分患者可出现乏力、恶心、腹胀、纳差等表现[10]，本研究中3例患者在治疗4～15 d后出现黄疸，并伴有高代谢、肝功能不全症状，与文献报道相似。对于甲亢病程长、甲状腺体积大、营养不良的女性患者，可能更容易出现肝功能损伤[3]。因此，对于此类患者需要密切评估肝功能、甲状腺功能、甲状腺影像学等以制定治疗方案，降低肝损伤发生率。

甲亢主要通过口服抗甲亢药物、131I、外科手术等治疗。当患者经131I治疗后，一次治疗剂量的131I可存留体内30～60 d，故对于治疗无效者，一般是3～6个月后再次行131I治疗；对于重症或伴并发症的甲亢者，在131I治疗后3 d可考虑加用ATD治疗[9]。对于本文的3例重度黄疸患者，显然不能进行外科手术或短期再行131I治疗，而重度黄疸患者使用ATD的安全性、有效性尚未完全明确。本文3例患者经常规治疗8 d以上肝功能无明显改善，且考虑到甲巯咪唑有引起胆汁淤积性黄疸或肝衰竭的风险，在知情同意下给予使用小剂量丙硫氧嘧啶治疗，从而协助患者度过甲状腺激素高水平状态高峰期，经检测其肝功能未见明显恶化，提示此类患者使用丙硫氧嘧啶治疗可能是有效和相对安全的，当患者甲状腺功能恢复正常，丙硫氧嘧啶即可逐渐减量至停药。本文3例患者在随访中并未出现肝功能异常及症状的反复，肝功能和甲状腺功能得到改善，但远期效果仍需更长期的随访、观察以进一步证实。此外，有学者认为甲亢性肝损伤与免疫相关，对于重症Graves病或甲亢并胆汁淤积性黄疸的患者，联合糖皮质激素治疗是有效的[10]，但也有其他学者持相反观点[4]，联合糖皮质激素治疗目前仍缺乏有效临床证据支持。此外，在高代谢和纳差的情况下，营养支持十分重要，应在多学科协助下，加强患者的相关支持治疗和处理其他并发症。

综上所述，当患者经131I治疗后出现消化道症状、肝功能不全表现时需要警惕重度黄疸的出现，在护肝基础上联用小剂量丙硫氧嘧啶可能是安全有效的，但仍需要更多的研究进一步证实。