解痉、抗凝及两者联合治疗轻度子痫前期的临床效果▲

冯春泉

(广西中医药大学第一附属医院妇产科，南宁市 530023，电子邮箱：engchunquan@126.com)

妊娠期高血压疾病包括妊娠期高血压、子痫前期及子痫等，以子痫前期最常见，一般在妊娠 20 周以后发病，以高血压、蛋白尿及全身重要脏器功能紊乱为特征。本病严重威胁母儿健康，是导致孕产妇及围生儿死亡的主要原因之一。国内外有大量研究报告重度子痫前期治疗新进展，然而如何积极控制或延缓轻度子痫前期病情发展更为重要，有关此方面的研究却少有报道。本研究分别采用解痉、抗凝及两者联合治疗轻度子痫前期孕妇，比较3种方案在控制病情发展、延长孕周、降低围产儿病死率和母亲并发症发生率的效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2014年1月至2018年8月我院收治的153例孕27～33周、单胎的轻度子痫前期孕妇。纳入标准：符合第8版《妇产科学》[1]中有关轻度子痫前期的诊断标准；入组时无明显母儿并发症，可给予期待治疗。排除标准：原发性高血压、肾性高血压、出血性疾病等其他内外科疾病者，以及肝素过敏史等过敏体质者。患者年龄23～45(33.19±7.43)岁，孕周(30.84±2.17)周，初产妇97例，经产妇56例，采用随机数字表分为A组48例、B组52例、C组53例。3组孕妇的年龄、孕周、孕次、产次、体重等一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 3组孕妇的一般资料比较(x±s)

1.2 治疗方法

1.2.1 常规治疗：3组孕妇均接受常规治疗，包括充分镇静以保证充足的睡眠，必要时口服地西泮(浙江医药股份有限公司新昌制药厂；国药准字：H33020250)5 mg/次，睡前服；左侧卧位，高蛋白低脂饮食，适当活动；常规补充钙剂、维生素E和维生素C；地塞米松(郑州羚锐制药股份有限公司；国药准字：H41020330)5 mg/次，肌注，2 次/d，连用2 d，促胎肺成熟，第2周后每周重复用药直至分娩。3组均不给予降压药和扩容利尿药。

1.2.2 A组：给予25%硫酸镁(天津药业焦作；国药准字：H20043974)治疗，硫酸镁首日首次负荷量为20 ml，加入5%葡萄糖注射液100 ml快速静滴，再给予维持量的硫酸镁30～40 ml，加入5%葡萄糖注射液500 ml静滴，1.5 g/h，第2天及第3天仅用维持量，共用3 d停药。第2周后每周重复用药直至分娩。

1.2.3 B组：给予小剂量阿司匹林(拜耳医药保健有限公司；进口药品注册证号：H20090978)联合低分子肝素[兆科药业(合肥)有限公司；国药准字：H10980165]治疗，其中阿司匹林肠溶片1次/d，75 mg/d，连续口服直至分娩，低分子肝素钙75 IU/kg皮下注射，1次/d，5 d为1个疗程，第2周后每周重复用药直至分娩。

1.2.4 C组：同时给予A组及B组的治疗方案。

1.2.5 注意事项：每周测血常规、肝肾功能、凝血五项等，如凝血酶原时间延长>3 s、活化部分凝血活酶时间延长 >5 s 或国际标准化比值>1.5，暂停阿司匹林和低分子肝素，待恢复正常后继续用药。发展为重度子痫前期时的治疗原则：硫酸镁解痉，20～25 g/d，24 h总量不超过25 g，如病情稳定可不再用药；有降压指征者给予降压；有严重低蛋白血症及水肿者，给予白蛋白10 g/d，静脉滴注，直至血清白蛋白水平恢复正常。

1.2.6 终止妊娠指征：(1)轻度子痫前期已足月；(2)重度子痫前期孕34周以上；(3)孕33+6周以内重度子痫前期经积极治疗24～48 h病情仍加重；(4)出现各种母儿严重并发症。

1.3 观察指标 (1)记录3组孕妇治疗前及治疗1周后的平均动脉压、24 h尿蛋白总量、脐动脉收缩压与舒张压比值(systolic-to-diastolic ratio,S/D)。(2)记录3组期待治疗时间、新生儿出生体重、新生儿窒息、母亲并发症(包括肝肾功能损害、心力衰竭、脑血管意外、胎盘早剥、HELLP综合征、产后出血、子痫等)发生情况、发展成重度子痫前期的例数。相关并发症及重度子痫前期的诊断参照文献[2]。(3)观察治疗期间药物不良反应的发生情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用方差分析，组内比较采用t检验。计数资料以例数(率)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后3组平均动脉压、尿蛋白、脐血流指标比较 治疗前，3组的 平均动脉压、24 h尿蛋白总量、脐血流S/D比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，A组平均动脉压、S/D较前降低，B组S/D较前降低，C组平均动脉压、24 h尿蛋白总量、S/D均较前降低(均P<0.05)；且A组和C组的平均动脉压均低于B组，C组的24 h尿蛋白总量、S/D均低于A组和B组(均P<0.05)。见表2。

表2 3组孕妇治疗前后平均动脉压、尿蛋白量、脐血流指标比较(x±s)

组别nS/D治疗前治疗后t值P值A组484.2±0.43.2±0.2#14.171<0.001B组524.2±0.43.2±0.214.419 <0.001C组534.2±0.53.1±0.3∗14.741<0.001 F值0.1684.530P值0.8450.012

注：与B组比较，*P<0.05;与C组比较，#P<0.05。

2.2 3组期待治疗时间、新生儿及孕妇情况比较 与A组及B组比较，C组的期待治疗时间延长，新生儿窒息发生率降低(均P<0.05).3组新生儿出生体重和终止妊娠时发展成重度子痫前期的比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。A组、B组、C组的并发症总发生率分别为39.6%(19/48)、34.6%(18/52)、30.2%(16/53)，差异无统计学意义(χ2=0.982，P=0.612)，见表 4。A组、B组、C组孕妇产后24 h出血量分别为(345.6±69.5)ml、(352.2±78.3)ml、(354.7±74.6)ml，差异均无统计学意义(χ2=0.199，P=0.819)。

表3 3组孕妇期待治疗时间及重度子痫前期发生情况、新生儿情况比较

注：与A组比较，*P<0.05；与B组比较，#P<0.05。

表4 3组孕妇并发症的比较[n(%)]

2.3 3组不良反应发生情况 3组孕妇在治疗过程中均未出现药物过敏、凝血功能异常等药物不良反应。

3 讨 论

子痫前期病因复杂，具体发病机制目前仍不清楚，但有学者认为胎盘缺血、血管内皮细胞受损、氧化应激、胰岛素抵抗以及母-胎界面免疫失衡等学说均与其发生和发展密切相关[3]。其中血管内皮受损学说在子痫前期的病理生理过程中起着至为关键的作用[4]。血管内皮细胞受损后，受损部位引发促凝血因子合成增加并激活(内源)凝血系统，导致血小板凝聚、血液高凝甚或微血栓形成和血管收缩等一系列病理变化，导致全身各系统各个脏器血流灌注量减少，损害肝、肾、心、脑、胎盘等重要器官，对母儿造成严重危害[5]。临床上，轻度子痫前期的处理方法主要为充分休息、镇静和高蛋白低脂低盐饮食，期待观察，但是否给予解痉及抗凝治疗未达成共识。

硫酸镁是治疗重度子痫前期、子痫的首选解痉药物，对于非重度子痫前期的患者也可酌情考虑应用硫酸镁[2]。本研究的观察对象孕周小，期待治疗时间长，因此适合应用硫酸镁。镁离子具有很强的生物活性，可抑制运动神经末梢释放乙酰胆碱，松弛骨骼肌、抗惊厥防治子痫，又能刺激血管内皮细胞合成前列环素Ⅰ2，抑制内皮素合成；同时可阻止钙离子内流，降低机体对血管紧张素Ⅱ的反应，降低血压，增加子宫胎盘血流量。镁离子还可提高孕母及其胎儿的血红蛋白对氧气的亲和力、改善氧代谢，改善胎儿脑缺氧环境，减少新生儿窒息[6]。本研究结果显示，应用硫酸镁的A组和C组治疗1周后平均动脉压均较前下降，且低于不用硫酸镁的 B 组(P<0.05)。

抗凝是目前治疗子痫前期重要的新方法。适当的抗凝治疗可改善微循环，增加全身各重要脏器和胎盘的血流灌注，改善不良妊娠结局。阿司匹林为常用抗凝药，其通过抑制环氧化酶，阻断花生四烯酸代谢，减少内皮细胞合成血栓素A2和前列腺素内过氧化物的生成而发挥抗血小板聚集作用。我国《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》[4]推荐，对于存在子痫前期复发风险及高危因素者，可以在妊娠早中期开始服用小剂量阿司匹林(50～100 mg/d)，可维持到28周[2]，提示小剂量阿司匹林在防治子痫前期中的重要性。Marret等[7]的研究表明，孕期口服小剂量阿司匹林并不增加新生儿颅内出血、新生儿脑损伤率、新生儿大脑发育异常率，不增加先天畸形率、宫内动脉导管闭锁的发生率。因此，口服小剂量的阿司匹林对母婴是相对安全的。低分子肝素是一种小分子肝素片段，可以激活血管活性物质分泌、促进内源性肝素的释放、抑制血管紧张素合成，有效地抑制血管收缩，改善重要脏器血流；还能有效保护血管内皮细胞，调节内皮和滋养细胞增殖，降低血液黏稠度，增加纤维蛋白溶解，改善胎盘微循环[8]；并可促进胎儿发育，延长孕龄，改善不良母儿预后[9]。低分子肝素分子量较小，很少与血小板及血小板因子结合，很少引起血小板减少、出血多等副作用，对孕妇安全有效；此外其不通过胎盘，对胎儿无毒性和致畸性，也不会在乳汁中分泌。采用小剂量阿司匹林和低分子肝素联合应用，可在不同的环节上发挥抗凝作用，更好地疏通微循环，提高肾小球和胎盘血流，降低尿蛋白漏出，从而减少胎儿窘迫和新生儿窒息。国内外也有大量研究表明，小剂量阿司匹林和低分子肝素联合应用能疏通微循环，可预防重度子痫前期，并改善胎儿的营养供给，减少低出生体重儿[10-11]。

本研究中，A、B组分别应用硫酸镁、小剂量阿司匹林联合低分子肝素抗凝治疗，两组均能在一定程度上缓解病情，延长期待治疗时间；而C组采用三者联合治疗，治疗1周后平均动脉压、24 h尿蛋白总量、脐血均较前降低，且24 h尿蛋白总量、脐血流S/D均低于A组和B组(P<0.05)，提示该联合方案可在一段时间内缓解病情。与A组及B组比较，C组的期待治疗时间延长，新生儿窒息发生率降低(P<0.05)，且3组孕妇并发症总发生率及产后24 h出血量比较差异并无统计学意义(P>0.05)，提示硫酸镁、小剂量阿司匹林及低分子肝素三者联合可延长孕龄，更有效地降低新生儿窒息发生率，从而改善围产儿预后，同时并不增加母亲并发症。但值得注意的是，3组终止妊娠时发展成重度子痫前期的比例差异无统计学意义(P>0.05)，由于C组孕龄较其他两组延长近1周，在此时间段病情势必会进一步发展，因此终止妊娠时重度子痫前期的发生率也无差异性。

综上所述，硫酸镁、小剂量阿司匹林及低分子肝素三者治疗轻度子痫前期可以在一段时间内延缓疾病的发展，延长期待治疗时间，改善围产儿结局，不增加母亲并发症，但不降低重度子痫前期的发生率。