PET/CT在纵隔淋巴结病变中的应用进展

程欣，陶秀丽

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院PET-CT中心，北京 1000210

纵隔淋巴结是许多疾病常见的累及部位，而这些疾病的诊断、分期以及疗效评价均离不开对纵隔淋巴结的定性诊断。针对纵隔淋巴结病变的有创检查，如经支气管镜针吸活检术（transbronchial needle aspiration，TBNA）、经气管镜超声引导针吸活检（endo-bronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）等已广泛应用于临床。但是，纵隔的解剖结构复杂，有创检查可能会造成气胸、纵隔气肿、感染、空气栓塞等并发症。此外，在实际临床工作中，很难做到对患者进行多次、多区域的有创性活检，因此，治疗决策往往取决于一次取材的活检结果，无法获得活检点以外其他病灶的信息。影像学检查虽然不能代替病理学检查，但是在对病变进行无创、重复、全面评估方面具有独特的优势，可作为术前活检诊断的有益补充，可能反映病变组织的更多生物学特性。正电子发射断层显像/计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）兼具同时反映病变的解剖信息和生化代谢信息的独特优势，有助于更加全面地评估纵隔淋巴结病变，而且可辅助活检筛选有效病灶，增加活检的成功率。本文主要对近年来PET/CT在纵隔淋巴结病变中的临床应用及研究进展进行综述。

1 纵隔淋巴结相关的常见疾病

累及纵隔淋巴结的疾病种类非常广泛，包括多种恶性病变和良性病变。其中，恶性病变主要包括淋巴结原发肿瘤（简称淋巴瘤）和继发肿瘤（简称转移性肿瘤）；淋巴结良性病变主要包括感染、肉芽肿性病变、药物相关淋巴结病、自身免疫性疾病、原发性免疫缺陷病以及病因不明的其他淋巴结增生性疾病。尽管目前的各种影像检查和微创检查方法日新月异，但是，术前明确纵隔淋巴结性质仍然非常困难。近年来，随着PET/CT技术的不断发展与推广，PET/CT在纵隔淋巴结相关疾病的诊断方面起到了越来越重要的作用，同时也成为了许多纵隔淋巴结相关疾病诊断、分期及疗效评估的重要方法。

2 PET/CT在纵隔淋巴结恶性病变中的应用进展

2.1 淋巴瘤

在组织病理学上，原发于纵隔的淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，典型的影像学表现为纵隔淋巴结肿大，病变大多分布于血管前间隙及气管旁，约77%的受累淋巴结会出现部分或全部融合，与结核、结节病表现为孤立淋巴结肿大有所不同[1-2]。多数受累淋巴结的密度和强化相对均匀，少数受累淋巴结可见囊变或坏死。18F-氟代脱氧葡萄糖（fludeoxyglucose，FDG）PET/CT对受累淋巴结的识别比增强CT更加灵敏；与增强CT相比，18F-FDG PET/CT在霍奇金淋巴瘤患者中可以识别出更多病灶[3-4]。此外，肝脏、脾脏的增大以及异常代谢增高的结外器官受累可以为淋巴瘤的诊断提供线索和依据。

尽管18F-FDG PET/CT在淋巴瘤的诊断、分期和预后评估中扮演着重要的角色[5]，但其也同样面临着许多挑战。良性病变亦可表现为异常代谢增高和全身多系统受侵犯，与淋巴瘤的表现类似。Hou等[6]通过对1例结核感染患者的病历资料进行分析发现，在18F-FDG PET/CT检查中，病灶表现为右肺下叶肿物、纵隔多发淋巴结肿大和肝脏、脾脏的代谢增高，无论是在形态学还是代谢方面，均无法与淋巴瘤相鉴别。因此，为了提高PET/CT对淋巴瘤诊断的特异度和灵敏度，国内外学者对示踪剂进行系列研究和尝试。Annunziata等[7]应用11C-蛋氨酸PET/CT对1例硬脑膜黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者进行了检查，成功地使病灶在PET上显影，而在相同的部位，18F-FDG PET/CT未见明显摄取。Tang[8]等则尝试对小鼠使用18F标记的DNA修复酶——聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）进行 PET 显像，结果显示，该示踪剂可于弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）中特异性浓聚，有助于鉴别其他恶性肿瘤和（或）炎性疾病导致的淋巴结摄取异常增高。此外，既往应用于其他系统疾病的PET/CT特异性示踪剂，部分亦可应用于淋巴瘤。68Ga标记的前列腺特异性膜抗原（prostatespecific membrane antigen，PSMA）-HBED-CC PET/CT通常被应用于前列腺癌的诊断，有研究显示，滤泡性淋巴瘤累及的淋巴结可出现特异性高摄取[9]。有学者在应用18F-NaF PET/CT对1例骨痛患者进行评估时，意外发现了该患者身上一处霍奇金淋巴瘤病灶对18F-NaF摄取增高[10]。随着PET/CT技术的不断发展与推广，特异性示踪剂的相关临床研究也将继续深入，可能成为提高淋巴瘤诊断效能的发展方向。

2.2 淋巴结转移瘤

对于未明确原发灶的纵隔淋巴结转移瘤，18FFDG PET/CT是寻找原发灶的有效手段。同时，18F-FDG PET/CT可协助判定淋巴结受累和远处转移情况，并更准确地进行肿瘤分期。

常规影像[CT、磁共振（magnetic resonance，MR）、超声]判定纵隔淋巴结肿大的标准为淋巴结短径≥1.0 cm，但是仅通过淋巴结肿大诊断淋巴结转移瘤的特异度与灵敏度均较低。在一项针对支气管肺癌的研究中，研究人员测定了不同大小淋巴结中转移淋巴结的比例，发现转移淋巴结在短径＜1.0 cm的淋巴结中占13%，在短径1.0～1.9 cm的淋巴结中占25%，在短径2.0～2.9 cm的淋巴结中占62%[11]。因此，判断纵隔淋巴结的良恶性不能只考虑淋巴结的大小，还要积极寻找其他可供参考的因素。早在1985年Feigin等[12]就提出，综合考虑淋巴结的位置、淋巴结密度是否均匀、淋巴结的边界轮廓以及淋巴结周围脂肪受侵袭的状况可以显著降低诊断的假阳性率。

PET/CT相较于常规CT检查可进一步提高转移淋巴结检出的阳性率。在18F-FDG PET/CT上病灶淋巴结最大标准化摄取值（maximum standard uptake value，SUVmax）能够有效反映病灶的代谢活性，可用于转移淋巴结的鉴别。通常认为淋巴结SUVmax≥2.5有较大可能性为转移淋巴结[13-14]。在一项关于小细胞肺癌的研究中，以淋巴结短径≥1 cm且SUVmax≥2.5为标准判定淋巴结转移，结果显示，该标准下PET/CT诊断纵隔转移淋巴结的灵敏度为71.1%，特异度为92.1%[15]。而原发灶在PET/CT上的结构和代谢特征也能够协助预测淋巴结转移的发生，非小细胞肺癌的N分期与原发灶的SUVmax呈正相关，原发灶的大小亦与淋巴结转移有一定的相关性[16]。借助PET/CT丰富的多维度信息，还有许多方法可以增加诊断的准确性。

为了进一步提升PET/CT对转移淋巴结的鉴别能力，Moloney等[17]在应用18F-FDG PET/CT分析非小细胞肺癌患者的纵隔淋巴结时，尝试用淋巴结SUVmax与原发灶SUVmax的比值（SUVn/SUVp），以及淋巴结SUVmax与淋巴结大小的比值（SUVn/SADn）来协助判断淋巴结的良恶性，SUVn/SUVp取阈值为0.3和SUVn/SADn取阈值为3的诊断灵敏度分别为91%、71%，特异度分别为71%、69%。亦有研究者在小细胞肺癌、肺鳞癌和肺腺癌等患者纵隔淋巴结相关的研究中，以淋巴结与纵隔血池的密度比值、SUVmax比值作为淋巴结良恶性的判定标准，并将显著钙化的淋巴结直接归为良性淋巴结[18-19]。有研究结果显示，以淋巴结短径≥1 cm、SUVmax≥2.5、淋巴结密度/纵隔血池密度≤0.9、淋巴结SUVmax/纵隔血池SUVmax≥1.2这些条件全部满足作为淋巴结转移的判断标准，将上述条件综合在一起对纵隔淋巴结进行诊断的灵敏度为68.9%，特异度为98.4%[15]。

除了传统的分析方法，也有研究团队尝试引入计算机辅助诊断的手段来协助鉴别转移淋巴结。Gao等[20]在18F-FDG PET/CT的分析中引入支持向量机（support vector machine，SVM）鉴别肺癌患者纵隔的转移淋巴结。然而，PET图像噪声大，分辨率低，纹理特征的提取相对困难。基于SVM诊断纵隔转移淋巴结的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积最高仅为0.689，略高于淋巴结短径及SUVmax分别诊断纵隔转移淋巴结的ROC曲线下面积（0.684、0.652）。该结果说明这确实是一个有潜力的方向，若能够增加样本数量并且采用更加先进的PET纹理提取技术，或许可进一步提升诊断的准确性。Wnuk等[21]引入了人工神经网络协助诊断非小细胞肺癌的纵隔转移淋巴结，训练集包括160患者的467个淋巴结，随后完成训练的神经网络成功地在50例患者的158个淋巴结的诊断方面实现了高达92%的准确率，提示该方法可以帮助提高医师的诊断效率和诊断准确性。

3 PET/CT在纵隔淋巴结良性病变中的应用进展

3.1 结核

原发及继发结核均可表现为纵隔淋巴结肿大。既往研究显示，85%以上的活动性淋巴结结核在增强CT上表现为环形强化，部分可出现淋巴结融合；而83%的非活动性淋巴结结核可见钙化，且67%的非活动性淋巴结结核患者可发现肺内陈旧结核灶[22]。

18F-FDG PET/CT在结核的临床诊疗中具备一定的优势。研究显示，18F-FDG PET/CT既可有助于判断活动性结核，又可通过摄取值的变化反映结核的治疗效果[23-24]。但是，在结核与恶性肿瘤、转移淋巴结的鉴别方面，18F-FDG PET/CT能够起到的作用却相对有限。因为恶性病灶的SUV值与结核有极大的重叠，无法单纯从摄取值的高低方面对两者加以区分[25-26]。

特异性示踪剂也能够协助病灶的诊断，Hara等[27]在尝试鉴别肺部恶性肿瘤和肺部感染时，发现结核病灶相较于相同大小的肿瘤病灶，在18F-FDG PET/CT上的摄取高，而在11C-蛋氨酸PET/CT上的摄取低，但是，这一结论在纵隔淋巴结病变上的应用还有待进一步验证。Vorster等[28]尝试用68Ga-citrate PET/CT进行结核病灶的显像，发现除了肺内病灶存在放射性摄取外，包括淋巴结在内的肺外病灶也会有显著的放射性摄取。

3.2 结节病

结节病是一种累及多系统的肉芽肿性疾病，常累及肺部及纵隔淋巴结，起病隐匿，临床表现缺乏特异性。结节病典型的影像学表现为纵隔及两肺门淋巴结肿大，肿大的淋巴结大多密度均匀且边缘清晰，并较少出现淋巴结的融合[29]。75%的结节病患者在18F-FDG PET/CT上能够发现阳性摄取，而在18F-FDG PET/CT阳性的病例中有93%的患者有胸腔内活动（分别是79%的纵隔和64%的肺活动），75%的患者有胸腔外活动（主要是外周淋巴结、骨髓和脾脏）[30]。

结节病在临床工作中经常被误诊。在18FFDG PET/CT检查中，累及纵隔淋巴结的结节病常常被误诊为恶性肿瘤的纵隔淋巴结转移或淋巴瘤[31-33]。结节病累及的纵隔淋巴结仅从代谢强度方面难以与淋巴瘤或者其他恶性病变的纵隔淋巴结转移相鉴别[34]，但是，18F-FDG PET/CT能够显著增加结节病肺内外病灶的检出率，帮助临床医师更全面地评估患者的受累状况，寻找便于活检的局部病灶，并且降低活检的假阴性率。

3.3 巨大淋巴结病

巨大淋巴结病（castleman’s disease，CD）又称血管滤泡性淋巴组织增生症，根据病理类型可分为透明血管型（hyaline vascular type，HV）和浆细胞型（plasma cell type，PC）。其中，HV多为单中心受累，而PC多为多中心受累[35]。无论是HV还是PC，受累病灶均在18F-FDG PET/CT上表现出一定程度的摄取增高[36]。单中心型CD最常见的受累部位是纵隔，而多中心型则表现为弥漫的多系统淋巴结肿大。单中心型CD在表现为边界清楚的高度强化的纵隔肿块时需要与异位甲状腺、副神经节瘤、血管瘤等相鉴别。在18F-FDG PET/CT上，异位甲状腺和血管瘤往往呈较低的摄取。而副神经节瘤则可以通过68Ga-DOTATATA PET/CT或MIBG SPECT/CT鉴别[37]。而当单中心型CD表现为低度、中度强化的纵隔肿块时，则需要考虑与霍奇金淋巴瘤、生殖细胞瘤、胸腺瘤等病变的鉴别，而且肺癌淋巴结转移亦不能除外。虽然患者的临床表现、年龄、吸烟史等在上述疾病中存在差异，但是，影像学表现有所重叠，鉴别诊断难度较大。多中心型CD以及主要表现为纵隔多发淋巴结肿大的单中心型CD，最容易与非霍奇金淋巴瘤相混淆，甚至可以与非霍奇金淋巴瘤同时存在。多中心型CD的纵隔及肺门病变也容易和结节病相混淆，如果能够观察到淋巴管周围结节和肺门旁纤维化，则更倾向于结节病的诊断，而如果合并淋巴细胞间质性肺炎，则更倾向于多中心型CD的诊断[36]。

CD的诊断依赖于病理诊断，而18F-FDG PET/CT的作用主要在于病灶的检出和在一定程度上辅助鉴别诊断。

4 PET/CT在纵隔淋巴结病变诊断中的局限性和前景

综上所述，PET/CT被广泛应用于各种纵隔淋巴结病变，但是，其诊断的特异度和灵敏度有待提高。新型示踪剂可有针对性地提升对部分纵隔淋巴结病变的诊断能力，但其应用的安全性和有效性尚需进一步研究证实。计算机辅助诊断可在一定程度上帮助医师提高病灶的检出率和诊断的准确率，但目前仍存在很多亟待解决的问题：①PET图像信噪比低，纹理特征的提取较CT低效；②计算机辅助诊断系统通常对设备的统一性以及数据量的要求很高，在多中心研究时它会因检查设备的不统一而举步维艰[19-20]。

近年来，国内外的相关研究越来越多地依靠多学科的合作共同完成，物理、化学、统计学、计算机科学等学科的共同参与积极推动着PET/CT的研究与应用，相信这一趋势在未来会愈发明显，多学科合作交流平台将会显得格外重要，这既是巨大的挑战，也是难得的机遇。