紫杉醇联合卡铂治疗宫颈癌的临床效果及与宫颈癌组织MLVD及MVD的关系

王祝荣，于克#，杨霞，王丽

扬州大学附属医院1妇科，2妇科肿瘤科，江苏 扬州 2250000

宫颈癌是极为常见的一种女性生殖系统恶性肿瘤，其发病呈年轻化趋势，化疗是治疗宫颈癌的手段之一。随着临床医疗技术水平的不断提升，液基细胞学、宫颈细胞学筛查的普及范围不断扩大，使宫颈癌和癌前病变能够实现早发现、早治疗。随着宫颈癌患者病情的不断恶化，肿瘤细胞以直接浸润、淋巴结转移及血行转移等多种方式不断向子宫旁组织扩散[1]。微血管密度（microvessel density，MVD）是指皮肤、肌肉、器官等生物组织中单位密度的微血管数量，在微循环研究中常把单位面积（1 mm2或某一长度范围内）所看到的血管数称为血管密度。微淋巴管密度（microlymphtic vessel density，MLVD）和MVD是肿瘤生成和转移的重要标志。随着宫颈癌发病率的不断增高，国内外肿瘤学研究学会对其重视程度不断提升，微淋巴管、微血管已成为早期宫颈癌发生原因中的研究热点。本研究选取30例宫颈癌患者，分析紫杉醇联合卡铂治疗宫颈癌的临床效果及与MLVD和MVD之间的关系，以期为今后宫颈癌患者化疗及临床治疗方案的选择提供科学根据，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2013年3月至2017年3月扬州大学附属医院收治的宫颈癌患者30例。纳入标准：①符合宫颈癌相关临床诊断标准；②具有化疗指征；③精神意识正常；④年龄≤60岁；⑤临床分期为Ib～Ⅱb期。排除标准：①肝肾功能严重不全；②有器质性病变；③患者依从性差。30例宫颈癌患者的年龄为27～55岁，平均年龄为（42.2±3.1）岁；国际妇产科联 盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期：Ib期13例，Ⅱb期17例。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有患者均对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

所有患者均接受紫杉醇+卡铂化疗方案联合宫颈癌根治术治疗。化疗前均给予10 mg地塞米松，具体化疗方案：第1天，紫杉醇135 mg/m2，静脉注射；第1天，卡铂25 mg/m2，静脉注射，15天为1个化疗周期，共进行3个周期化疗。化疗结束14天后，对患者进行宫颈癌根治术治疗，术中收集患者的病灶组织和病灶周围组织。

1.3 免疫组织化学法检测

采用常规二甲苯对组织切片进行脱蜡处理，采用梯度乙醇脱水，采用浓度为10%的山羊血清封闭。免疫组织化学法严格按照试剂盒说明操作，显色采用二氨基联苯胺，复染采用苏木精，利用重型树胶脱水封片。一抗处理切片使用磷酸盐缓冲液代替。MVD检测方法：应用Weidner法，在低倍镜（×100）下全面扫视病理切片，确定血管密度的热点部位，切换至高倍镜（×200）下观察热点部位，统计5个视野内的微血管数并取平均值作为MVD。MLVD检测方法：统计病灶组织与正常组织结合部位、病灶部位淋巴管数目，低倍镜（×100）下观察淋巴管的分布情况并选取热点区域，统计4个高倍镜（×200）视野内的淋巴管数并取平均值作为MLVD。其中将微淋巴管数目≥6.0个的患者归为高MLVD组，将微淋巴管数目＜6.0个的患者归为低MLVD组；将微血管数目≥20.0个的患者归为高MVD组，将微血管数目＜20.0个的患者归为低MVD组。

1.4 化疗疗效评估

所有患者均于宫颈癌根治术前进行电子计算机断层扫描（CT）检查，参照世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准[2]对化疗的疗效进行评估：完全缓解，病灶全部消失，维持4周以上；部分缓解，肿瘤最大径和最大垂直直径之积较治疗前减少＞50%，维持4周以上；疾病稳定，肿瘤最大径和最大垂直直径之积较治疗前缩小≤50%，或增大≤25%；疾病进展，肿瘤最大径和最大垂直直径之积较治疗前增大＞25%或出现新病灶。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

采用SPSS 15.0统计软-件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗疗效与MLVD和MVD的关系

化疗结束后，30例宫颈癌患者中，20例完全缓解，8例部分缓解，2例疾病进展，无疾病稳定患者，治疗总有效率为93.33%（28/30）。其中高MLVD组患者的完全缓解率为89.47%，明显高于低MLVD组患者的27.27%，差异有统计学意义（χ2=12.365，P＜0.01）。高MVD组患者的完全缓解率为81.25%，明显高于低MVD组患者的50.00%，差异有统计学意义（χ2=11.367，P＜0.01）。（表1）

表1 不同MLVD和MVD宫颈癌患者的化疗疗效[n（%）]

2.2 不同临床特征宫颈癌患者不同组织中MLVD和MVD的比较

已绝经宫颈癌患者病灶组织和病灶周围组织中MLVD均明显高于未绝经患者，差异均有统计学意义（t=6.324、5.216，P＜0.01）；已绝经宫颈癌患者病灶组织和病灶周围组织中MVD均明显高于未绝经患者，差异均有统计学意义（t=7.980、5.403，P＜0.01）。FIGO分期为Ⅱb期的宫颈癌患者病灶组织和病灶周围组织中MLVD均明显高于FIGO分期为Ib期的患者，差异均有统计学意义（t=4.257、4.686，P＜0.01）；FIGO分期为Ⅱb期的宫颈癌患者病灶组织和病灶周围组织中MVD均明显高于FIGO分期为Ib期的患者，差异均有统计学意义（t=5.673、5.800，P＜0.01）。（表2）

3 讨论

中国宫颈癌每年发病人数约为20万，临床治疗宫颈癌的方案有多种，但大部分方案均存在较大不良反应，多数患者不能耐受[3]。由于患者对不同药物的敏感程度不同，部分患者出现化疗无效、耐受等问题，导致临床缓解率较低，而肿瘤的化疗敏感性与肿瘤的生物学行为息息相关[4]。肿瘤常用化疗药物包括紫杉醇、卡铂等，紫杉醇属于植物类抗肿瘤药物，可以促进微管蛋白聚合，从而抑制微管的有丝分裂，卡铂属于重金属络合物，可以有效抑制脱氧核苷酸复制，卡铂浓度较高时可以抑制蛋白质和核糖核苷酸的合成，从而将肿瘤细胞杀死，达到最佳治疗效果。本研究结果显示，化疗后，30例宫颈癌患者的治疗总有效率为93.33%，高MLVD组、高MVD组患者的完全缓解率与低MLVD组、低MVD组比较，差异均有统计学意义（P＜0.01），初步表明肿瘤组织中MLVD和MVD不同，患者对药物的敏感程度也不相同。

表2 不同临床特征宫颈癌患者病灶组织和病灶周围组织中MLVD和MVD情况（n=30）

随着临床医疗水平的逐渐发展，微淋巴管已成为早期肿瘤的研究重点，新生淋巴管与肿瘤产生、转移之间的关系也成为研究热点。相关研究表明，实体肿瘤内不存在淋巴管，仅在癌旁组织中存在，其原因可能是肿瘤细胞分裂迅速，压迫肿瘤，使淋巴管生长受到阻碍[5]。临床中常用MLVD表示淋巴管，其中淋巴管内皮透明质酸受体1（lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor 1，LYVE1）为最常用也最稳定的内皮特异性标志物，LYVE1属于CD44糖蛋白同系化合物。相关研究表明，肿瘤组织中LYVE1均呈阳性表达[6-8]。经抗原M2A单克隆抗体标记后显示，淋巴管密度与宫颈癌的病理类型存在一定关系，淋巴管密度越高，肿瘤分化程度越低[9]。CD31是微血管良好的标志物之一，可作为宫颈癌患者的预后指标，但国内外并未对MLVD和MVD的范围进行明确规定，仅粗略分析[10]。本研究结果显示，FIGO分期越高的患者，其病灶周围组织的MLVD越高，说明紫杉醇联合卡铂能够明显降低宫颈癌组织中的MLVD。对于实体肿瘤而言，处于浸润前期的肿瘤生长较为缓慢，肿瘤的生长和转移依赖肿瘤血管生成，MVD越大，肿瘤生长越快。

综上所述，紫杉醇联合卡铂的治疗效果与宫颈癌患者病灶组织中MLVD和MVD之间关系紧密，MLVD和MVD可以作为宫颈癌的发展预测指标之一。