多示踪剂成像技术在肿瘤诊断方面的应用研究

曾宝真李永欣马旭东黄文华*

由于环境污染加剧、生活压力增大、人口老龄化及饮食结构改变等诸多因素的影响，全球恶性肿瘤发病率和死亡率逐年上升[1]。而在我国及一些发展中国家尤为严重，并且具有显著的年轻化趋势。早期发现、早期诊断、正确分期和合理治疗对于延长肿瘤病人的寿命、改善其生存质量具有十分重要的意义。

影像检查在肿瘤的发现、诊断、化疗效果的监测及随访中起着重要的作用，其中正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）的应用价值也日益显现。PET可在分子水平上实现生物有机体生理、病理变化的在体、实时、动态、无创的三维成像。在肿瘤检测应用中，PET能够灵敏而准确地反映肿瘤的异常代谢和细胞增殖状况等信息，是诊断肿瘤和评价抗肿瘤效果的常用工具。本文将从PET的成像基本原理、常用的示踪剂及单示踪剂成像在肿瘤诊治中存在的局限性出发，深入分析多示踪剂成像在肿瘤诊治中的临床价值和可行性，概述多示踪剂PET成像技术的临床应用前景。

1 PET成像基本原理、常用示踪剂及单示踪剂PET成像技术对肿瘤诊断应用的局限性

PET是目前最先进的医疗诊断设备，成像前首先须将同位素药物（示踪剂[2]）注入受检者体内，示踪剂根据其自身性质参与人体的生理代谢过程并发生湮灭效应，成对生成2个能量相同（均为0.511MeV）而运动方向相反的γ射线光量子。PET可同时侦测湮灭过程中释放出的多个成对的γ射线光量子，利用计算机系统重建组织或器官内正电子同位素分布的图像[3]。目前，肿瘤的临床诊断中PET技术仅采用单示踪剂，主要是用有机正电子放射体-11C、13N、15O、18F等标记的药物。

表1列举了部分常用示踪剂，其中18F-FDG是一种广谱正电子示踪剂，在目前的临床肿瘤诊断中应用最广。但18F-FDG在肿瘤诊断应用中也有其局限性，由于一些葡萄糖代谢低、分化程度高、生长缓慢的肿瘤对18F-FDG摄取低，从而易造成假阴性结果[4-6]，如分化程度较高的腺癌、类癌、肝癌等。而部分良性肿瘤、炎症、肉芽肿、结核病变等的细胞内也有较高的18F-FDG浓聚，故常难与恶性肿瘤鉴别，易造成假阳性结果[7-8]。因每一种正电子示踪剂只反映一种细胞内的信息，因此要反映某种组织内分化或组织的多方面属性，需要采用反映不同细胞信息的正电子示踪剂联合PET成像，才有可能为临床提供更有效的诊疗信息[9]。

2 多示踪剂PET成像技术在肿瘤诊断中的应用

近年来，多示踪剂成像新技术不断发展，该技术是将多种放射性示踪剂间隔注入或同时注入受检者体内后，同步或顺序性获取多种示踪剂信息，以获得检查者体内多个方面的代谢信息的成像过程。快速多示踪剂PET成像是将序贯注射的2～3种示踪剂进行快速单次同时扫描，因所有正电子同位素在衰变进程中均发射能量相同（511 keV）的γ光子，但是现有的PET技术难以同时检测同步的双正电子同位素。然而，应用不同时间的动态显像模型可进行快速多示踪剂PET成像。根据各种放射性示踪剂之间的半衰期、药代动力学以及生物学分布的内在差异，通过时间-放射性活度曲线计算并提取各种示踪剂的信号[13-14]，不仅可以从多方面描述细胞的生理和功能，而且具有可以优化每种示踪剂的图像配准、减少扫描时间、方便病人、减少辐射照射等优势[15]。

虽然多示踪剂PET同时成像具有重要科学意义与应用价值，但由于其实现难度大，提出的解决方法屈指可数。有研究者尝试在原有PET技术基础上，对两种示踪剂进行短间隔（10～20min）分次注入的方法来减弱信号重叠效应[16-18]，如Koeppe等[17]采用11C标记的双示踪剂对人脑成像，结果认为双示踪剂成像技术具有可行性和准确性，可以推广到其他种类的示踪剂成像。还有研究者从信号分析的角度来推导PET双示踪剂同时成像的可行性和适用性，包括采用双18F、11C、62Cu等同基示踪剂[14,16,18]；多种示踪剂组合的方法也被应用到临床和动物模型试验当中[19-22]。Ho等[21]将双示踪剂11C-乙酸盐和18F-FDG应用于肝癌诊断的研究，Xu等[9]将双示踪剂18F-FDG和18F-FLT应用于肺癌诊断的研究，Marzola等[23]将双示踪剂18F-左旋多巴（18F-DOPA）和18F-FDG应用于转移性甲状腺髓样癌诊断的研究，结果均表明双示踪剂联合PET成像对肿瘤诊断的敏感性高于单示踪剂PET。

虽然这些方式与前人的单示踪剂PET成像相比迈进了一大步，但仍然是不同时刻注射两种示踪剂，而非同一时刻同时注入两种示踪剂，这使得无法获取各监测参数的时间关联信息。近年来，多位研究者对多示踪剂成像技术进行了更为深入的研究，从理论上实现了同一时刻同时注入多种示踪剂，从而获取每种示踪剂表征的生理参数的时空分布信息。利用不同同位素释放的切伦科夫光辐射特性，融合光纤通信技术、可编程逻辑门阵列（field programmable gate array，FPGA）技术、高速的点对点连接传输和多核嵌入式处理器和特殊重建技术，开展示踪剂成分区分和大容量高速数据获取与处理的研究，可实现多示踪剂时空动态成像[24-28]。

表1 常用示踪剂及成像原理

3 多示踪剂PET成像技术在肿瘤诊断、疗效监测中面临的挑战

许多研究表明，采用双示踪剂或多示踪剂联合成像能够提高对肿瘤早期诊断的敏感性和特异性，但是多示踪剂PET成像在肿瘤诊断中也存在一些问题及挑战。

3.1 诊断及组合模式一种示踪剂成像可反映来自细胞水平的一种信息，多示踪剂联合PET成像能反映细胞水平多种不同信息，可以提高诊断的敏感性，但也可能降低诊断的特异性。双正电子示踪剂PET成像组合中每种组合各有其优缺点，如非特异性正电子示踪剂[18F-FDG、18F-氟代乙酸盐（FAC）]联合非特异性正电子示踪剂（11C-乙酸盐、18F-FAC、11C-胆碱、18F-FLT等）成像时，成本低，可以提高肿瘤的检出率和诊断的准确性；非特异性正电子示踪剂（18F-FDG，18F-FAC）联合特异性正电子示踪剂[11C-4-（3-溴苯胺基）-6、7-双甲氧喹唑啉（11CPD153035）、18F-FB-HYNIC-RGD等]成像可提高肿瘤诊断的准确性，指导临床靶向治疗；特异性正电子示踪剂[11C-PD153035，18F-FES（16α-18F氟-17β-雌二醇）]联合特异性正电子示踪剂（18F-FBHYNIC-RGD、18F-FB-HYNIC-Octreotide）成像成本高，主要用于指导临床肿瘤靶向治疗。最佳的组合模式还有待进一步研究[29]。

3.2 合成及影像处理由于合成多种正电子示踪剂的方法有限，目前还未生产出一次可以合成多种不同正电子示踪剂的合成器，所以多种示踪剂联合PET成像技术无法较快地应用于临床。因此，寻找可以一次合成多种正电子示踪剂的合成方法是迫切需要的。此外，将多种示踪剂一次同时注入病人体内，PET一次性扫描而得到多种细胞水平信息，也无法在临床应用中实现。多示踪剂联合PET成像技术，在增加PET影像信息的同时也增大了对多示踪剂PET影像处理的难度。影像进行信号分离时需要采用合适的模型和算法，但目前尚没有适合任何多示踪剂对的模型。且多示踪剂PET成像技术采集到的影像信息可能会与疾病的一些临床表现不一致[30]，当临床经验不足时不能清楚地解释。

3.3 其他传统的多种示踪剂PET成像扫描时间较长，增加了病人的辐射和吸收剂量，由于活体耐受的示踪剂剂量是有限的，因此多示踪剂PET成像中每种示踪剂的剂量可能仅为传统单示踪剂注入剂量的几分之一，而使双示踪剂同时成像中每种示踪剂的计数远低于传统方式。但是这需要发展尽可能快的采集模式以获取尽可能多的光子，同时应发展相应的校正方法来保留尽可能多的代谢信息。另外，快速多示踪剂PET成像还须考虑探头的材料和设计、各示踪剂间的干扰、衰减校正、信号接收和信号分离算法、器械设计的合理性和稳定性、示踪剂的精确性和敏感性等诸多问题[31]。

4 总结

综上所述，多示踪剂联合成像方法可能有助于提高肿瘤早期诊断的敏感性和特异性，弥补单示踪剂PET成像的缺陷，但由于多示踪剂合成器、信号处理、衰减校正、扫描成本等一些问题，使多示踪剂PET成像技术还处于理论研究阶段。随着研究的不断深入，多示踪剂PET成像将在肿瘤学领域具有广阔的应用前景。

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