早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积症影响因素分析*＊

王榜珍，陈茂琼＊，张韶明，陈晓霞

(贵州医科大学附院新生儿科，贵州贵阳 520004)

早产儿消化系统功能发育不成熟，不能或不能完全耐受肠内营养(enteral nutrition，EN)，要获得足够的营养来满足生长发育、促进器官成熟，这就需要胃肠外营养(parenteral nutrition，PN)，但长期PN可并发胃肠外营养相关性胆汁淤积症(parenteral nutrition associated cholestasis，PNAC)，严重者可导致胆汁淤积性肝硬化、肝功能衰竭及大出血而死亡［1－2］。国内外报道，早产儿 PNAC 发生率7.4% ～84%［3－5］。尽管 PNAC 已被研究报道 40余年，但其确切病因尚有许多不确定性。本文分析新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit，NICU)PN＞14 d早产儿的临床资料，探讨早产儿PNAC的发生率、相关危险因素，为降低PNAC发生及改进早产儿营养支持寻求更好方法。

1 对象与方法

1.1 对象及分组

生后24 h内入住NICU，接受PN＞14 d的106例早产儿。PNAC诊断标准:(1)PN＞14 d;(2)皮肤暗黄和(或)肝脾增大、肝功能异常，大便颜色变浅或白陶土样大便;(3)血清直接胆红素＞25.6～34.2μmol/L，伴直接胆红素与总胆红素的比值大于50%;(4)排除病毒性肝胆损害、先天性胆道畸形、染色体及遗传代谢性疾病导致的胆汁淤积［6－7］，排除各种病毒性肝炎、先天性胆道畸形、染色体及遗传代谢性疾病。根据是否发生PNAC分为PNAC组(12例)及非PNAC(Non-PNAC)组(94例)。

1.2 收集资料

一般资料包括性别、胎龄、出生体质量、受孕方式(自然受孕或体外受精)、分娩方式(阴道分娩、剖宫产)及是否多胎，EN资料包括累积禁食时间、微量喂养开始日龄、奶品(母乳、母乳+早产儿配方奶、早产儿配方奶)及PN 14 d时肠内热卡值，PN资料包括氨基酸(AA)、脂肪乳剂(FAT)、葡萄糖(Glu)、铜、锰起始量及最高量、PN持续时间。

1.3 统计学方法

采用IBM SPSS 20软件进行数据处理，采用IBM SPSS 20软件进行数据处理，计量资料采用t检验及 Mann-Whitney检验，计数资料采用 χ2检验，危险因素行Logistic回归分析，OR＞1为危险因素，OR＜1为保护因素;以α=0.05为检验水准，P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

106例早产儿发生 PNAC 12例，发生率11.32%;两组早产儿在胎龄、性别、出生体质量、分娩方式、是否多胎等比较，差异无统计学意义(P＞0.05);PNAC组试管婴儿比例高于Non-PNAC组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组早产儿一般情况比较Tab.1 The comparison of general conditions between PNAC group and Non-PNAC group

2.2 肠内营养及肠外营养情况

两组早产儿母乳喂养率、开始微量喂养日龄、AA、FAT、Glu起始量比较，差异无统计学意义(P＞0.05);PNAC组累计禁食时间，PN持续时间，AA、FAT、Glu、铜、锰、PN热卡累积量显著高于 Non-PNAC组，PN14 d时肠内热卡值显著低于 Non-PNAC组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2、表3。

表2 PNAC组和Non-PNAC组患儿EN情况比较Tab.2 The comparison of EN conditions between PNAC group and Non-PNAC group

表3 PNAC组和Non-PNAC组患儿PN情况比较(±s)Tab.3 The comparison of PN conditions between PNAC group and Non-PNAC group

表3 PNAC组和Non-PNAC组患儿PN情况比较(±s)Tab.3 The comparison of PN conditions between PNAC group and Non-PNAC group

指标 PNAC组(n=12) Non-PNAC组(n=94)t P PN持续时间(d)33.67±12.35 22.88±7.73 2.95 0.01 AA起始量［g/(kg·d)］ 1.02±0.15 1.18±0.39 －1.91 0.06 AA累积量(g/kg) 81.05±34.28 48.03±18.56 3.15 0.01 FAT起始量［g/(kg·d)］ 0.90±0.21 0.93±0.21 －0.47 0.64 FAT累积量(g/kg) 78.70±24.48 53.25±21.17 3.35 0.00 Glu起始量［g/(kg·d)］ 7.29±0.94 6.79±1.52 1.04 0.30 Glu累积量(g/kg) 294.38±96.24 169.10±60.39 4.18 0.00 PN热卡累积量(kcal/kg) 2 210.15±706.24 1 349.81±484.44 4.51 0.00铜累积量(μmol/kg) 17.18±7.01 11.21±4.22 －3.37 0.00锰累积量(μmol/kg)4.30±1.75 2.80±1.05 －3.37 0.00

2.3 PNAC发生的影响因素

根据上述单因素分析结果，将差异具有统计学意义PNAC变量引入Logistic回归模型进行多因素分析，采用逐步向前选择选入变量，结果显示PN持续时间是PNAC发生的危险因素，OR＞1，PN14 d肠内热卡值是保护因素，OR＜1。见表4。

表4 PNAC影响因素的logistic回归分析Tab.4 The Logistic regression analysis of PNAC

3 讨论

胆汁淤积症指肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁不能正常流入十二指肠而引起的肝损伤病症。病理改变最初为肝细胞脂肪变性，体积增大和(或)肝细胞内和肝小管内胆汁淤积，继之肝门炎症和胆管增殖，最终门脉纤维化和肝硬化［8－9］。因长时间 PN(通常 ＞2周)所致的胆汁淤积称为PNAC。本文106例早产儿，PN超过2周，PNAC发生率(12/106)11.32%。与国内外报道7.4% ～84%相吻合。贝斐等［10］报道超低出生体质量儿(extremely low birth weight infant，ELBWI)PNAC发生率为50%，而低出生体质量儿(low birth weight infant，LBWI)PNAC 发生率不足10%。本文106例早产儿胎龄25+4至36+6周，平均30.82±1.82周;出生体质量(birth weight，BW)900 g至1 800 g，平均 1 337.05 ±266.51 g，其中1 500～1 800 g 45例，占42.5%，1 000～1 499 g 58例，1 000 g以下 3例，VLBWI及 ELBWI占(61/106)57.5%。与足月儿相比，早产儿，尤其是VLBWI和ELBWI，消化系统的解剖结构和脏器功能发育不成熟，且本身处于疾病状态，肝脏对胆盐、胆红素代谢功能较弱，肠肝循环也较慢，易发生胆汁淤积。其次，胆汁酸在肠道细菌的作用下，容易形成疏水性和肝毒性较高的石胆酸 (毒性胆盐)，石胆酸重吸收入肝脏，对肝细胞产生毒性作用［11］。另一方面，出生体质量较低的早产儿胃肠道蠕动及屏障功能较弱，免疫系统发育尚未成熟，易发生肠道菌群过度生长及易位，刺激肝脏枯弗氏细胞释放细胞因子，造成肝细胞及胆管细胞受损［12］，影响胆汁排泄，导致胆汁淤积。PNAC组试管婴儿的比例较Non-PNAC组高(41.7%VS13.8%)，18例试管婴儿中多胎13例，VLBWI 13例，ELBWI 2例，机械通气11例，说明试管婴儿多胎发生的比例更高，出生体质量更低，基础疾病重，故出生后可能需要PN营养支持的时间更长，达全胃肠外营养的时间延迟。

本研究结果显示，PNAC组早产儿累积禁食时间长，PN 14 d 时 EN 热卡值低，AA、FAT、Glu、铜、锰、PN热卡累积量高，PN持续时间长。禁食时间长，肠内喂养延迟，导致PN 14 d时EN热卡值低，相应 PN 时间长，AA、FAT、Glu、铜、锰、PN 热卡累积量及PN持续时间高。长期禁食，肠道缺乏食物刺激，会引起胃肠激素(胃泌素、胃动素、缩胆囊素、促胰液素、胰高血糖素、舒血管肠肽等)分泌逐渐减少，胆囊收缩及排空功能障碍［13］，胆汁酸的分泌、排泄减少，易出现胆汁淤积，同时也阻碍了早产儿消化系统的发育成熟。另一方面，由于长期缺乏食物刺激，肠蠕动功能逐渐减弱，肠黏膜萎缩变薄，肠道屏障及免疫功能降低，导致肠道细菌移位和败血症，刺激淋巴细胞和巨噬细胞释放IL-1、TNF-γ等细胞因子，导致胆汁分泌过程中的离子转运障碍，进而造成胆汁淤积［14－15］。Lloyd 等［16］研究发现，高浓度Glu刺激胰岛素释放，抑制脂肪酸氧化限速酶(线粒体肉毒碱转移酶)的活性，阻碍长链脂肪酸转运至线粒体，且过量的热卡在肝脏内转化为甘油三酯，导致肝脏脂肪变性。Hojsak等［17］通过Meta分析研究发现，脂肪乳的累积摄入量与胆汁淤积程度显著相关。过多脂肪致肝脏脂质过氧化、脂肪变性，有毒代谢产物增加，导致肝细胞凋亡。Shin等［18］研究认为早产儿体内某些酶的活性不足，肾脏排泄功能尚未成熟，肝脏对氨基酸的吸收、代谢功能欠佳，长期经静脉摄入过量的氨基酸亦在体循环中蓄积，且蛋氨酸等部分氨基酸能直接作用于胆小管，降低胆汁酸流动，引起毒性胆盐积累，造成肝损害。目前微量元素制剂为复合制剂，满足某些元素的需求量，必然会使另外的元素超量，其中铜、锰进入人体后要通过肝脏的代谢才能钝化、灭活，然后通过胆汁分泌和排泄，长期PN由于病儿肠道生理功能减退，胆汁流动性降低，肠肝循环过程明显减慢［19］，将增加铜和锰在肝脏内蓄积的几率，两者的蓄积对肝脏有潜在毒性，主要表现为肝细胞空泡变性和大面积溶解性坏死，肝细胞的严重变性和坏死导致肝脏功能下降，进一步造成铜、锰在人体内的蓄积，加重毒性反应，从而导致体内物质代谢障碍［20］。本文106例早产儿，PN持续时间最短15 d，最长61 d，平均(28.47±10.96)d。其中，PNAC组早产儿PN持续时间为(33.67±12.35)d，Non-PNAC组早产儿PN持续时间(22.88±7.73)d，Logistic多因素回归分析发现PN持续时间是PNAC发生的危险因素，PN 14 d时EN热卡值是PNAC发生的保护因素。

综上所述，本文早产儿 PNAC发生率11.32%，PNAC组早产儿试管婴儿比例高，禁食时间及 PN 持续时间长，AA、FAT、GLU、铜、锰、PN 热卡值累积量增加，PN 14 d时EN热卡值降低，PN持续时间是PNAC发生的危险因素，PN 14 d时EN热卡值是保护因素。