阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效与安全性的Meta分析

虞伟妃 徐益元 胡佳楠

胃癌是一种常见的恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的主要原因之一，且大部分胃癌患者一经发现即诊断为晚期或转移性胃癌［1］。晚期胃癌患者的预后不良，5年生存期短，目前临床上仍缺乏统一、标准的治疗方案。近年来，胃癌的抗血管治疗受到广泛关注，多项研究表明，其在肿瘤治疗中的作用越来越重要。阿帕替尼是一种口服的抗血管生成靶向药物，相比静脉滴注类抗血管生成药物具有一定优势，作者采用Meta分析的方法对阿帕替尼治疗晚期胃癌的有效性及安全性进行评价，旨在为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 （1）研究类型： 国内外自建库至2017年12月公开发表的关于阿帕替尼治疗晚期胃癌的随机对照试验（RCT）。（2）研究对象：年龄＞18周岁，接受或未曾接受化疗的、经病理学确认的晚期胃癌患者。根据实体瘤疗效评定标准进行近期疗效评估。（3）干预措施：试验组接受阿帕替尼联合或未联合化疗，对照组仅接受安慰剂或标准化疗。（4）研究指标：客观有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）、不良反应发生情况。

1.2 排除标准 （1）非中、英文文献。（2）重复发表文献。（3）数据不全或未完成的研究。（4）相关数据无法提取的文献。（5）质量得分差的文献。

1.3 检索策略 计算机检索Pubmed、Cochrane Library、Embase、中国知网（CNKI）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普期刊数据库等，搜索国内外有关阿帕替尼治疗晚期胃癌的随机对照研究（RCT）。英文检索关键词包括advanced gastric cancer、stomach neoplasm、Apatinib、YN968D1 等，中文检索关键词包括晚期胃癌、阿帕替尼、艾坦、随机对照研究等。

1.4 文献筛选及偏倚风险分析 2名研究者按上述检索策略独立检索相关文献，按纳入与排除标准对文献进行筛选，依据Cochrane协作网RCT偏倚风险评估工具对符合纳入标准的文献进行偏倚风险分析，若出现分歧则由第三方协同裁决。

1.5 资料提取 资料提取内容包括：（1）研究的基本信息：作者、国家、发表时间等；（2）研究对象情况与干预措施：样本量、年龄、性别、ECOG评分、化疗方案、结局指标等；（3）偏倚风险评价要素。

1.6 统计学分析 采用Rev Man5.3统计软件。采用Q检验分析纳入研究之间是否存在异质性。采用比值比（OR）或风险比（RR）表示各指标间的差异，95%CI为统计效应指标。森林图显示研究结果，P值和I2值结果判断各研究之间的统计学异质性。若I2≤50%，使用固定效应模型分析，若I2＞50%，排除异质因素后，采用随机效应模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 按上述检索策略，共检索到299篇文献，删除重复文献、经阅读文题及摘要后不符文献、会议文献，随后经阅读全文后保留5篇文献，纳入5项RCT进行Meta分析。其中中文文献3篇，英文文献2篇，包括患者538例，试验组309例接受阿帕替尼联合或未联合标准化疗，对照组229例仅接受安慰剂或标准化疗。见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 客观有效率（ORR）分析结果5项随机对照试验均报道客观有效性（ORR），各项研究间异质性较小（P=0.84，I2=0%），因此采用固定效应模型合并分析。结果显示，阿帕替尼联合或未联合化疗组与对照组间的客观有效率（ORR）具有显著差异［OR=3.69，95%CI（1.85，7.37），P=0.0002］，阿帕替尼相比安慰剂常规化疗具有更高的客观有效率，即阿帕替尼可显著提高晚期胃癌治疗的客观有效性。见图1。

图1 试验组与对照组客观有效率比较的Meta分析森林图

2.3 疾病控制率（DCR）分析结果 5篇文献均报道疾病控制率情况，各研究间同质性良好，采用固定效应模型。结果显示，相比对照组，试验组具有更高的疾病控制率（DCR），且差异有统计学意义［OR=6.12，95%CI（3.69，10.15），P＜0.00001］。表明阿帕替尼对晚期胃癌有更高的疾病控制率。见图2。

图2 试验组与对照组疾病控制率比较的Meta分析森林图

2.4 结局指标的亚组分析结果 根据试验组采用阿帕替尼组联合或未联合基础化疗的不同治疗措施对结局指标进行亚组分析，共有2篇文献采用阿帕替尼未联合基础化疗方案，3篇文献采用阿帕替尼联合基础化疗方案，亚组中各研究均行异质性分析，根据分析结果采用固定效应模型或随机效应模型进行分析。结果显示，各亚组中ORR及DCR的结果均无统计学异质性，故均采用固定效应模型。阿帕替尼联合或未联合基础化疗时，试验组 ORR及DCR与对照组的OR值相比差异均有统计学意义。见表2。

表2 阿帕替尼联合或未联合化疗结局指标的亚组分析

2.5 严重不良反应（≥3级不良反应）总发生率分析结果 纳入研究的5项RCT包括患者538例。各项研究之间异质性较大，故选用随机效应模型进行分析。阿帕替尼组严重不良反应（≥3级不良反应）发生率与对照组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见图3。

图3 试验组与对照组严重不良反应总发生率比较Meta分析

2.6 常见不良反应发生情况分析 各组间高血压、白细胞减少的发生率具有较大的异质性，排除异质性来源后采用随机效应模型，血小板减少、恶心呕吐、手足综合征的发生率比较采用固定效应模型。其中，试验组高血压、白细胞减少、血小板减少、手足综合征的发生率高于对照组，其差异有统计学意义（P＜0.05），恶心呕吐的发生率与对照组间的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。

表3 阿帕替尼试验组与对照组常见不良反应发生率meta分析表

3 讨论

目前，晚期胃癌的治疗仍是临床上一大棘手问题，尤其当二线治疗失败后，尚无统一的标准治疗方案用于明显改善患者生存质量及延长患者生存期。因此，安全、有效的治疗方案，对于晚期胃癌患者具有重要意义。阿帕替尼，是一种口服的小分子抗癌药物，能选择性抑制血管内皮生长因子受体-2的酪氨酸激酶，其作用机制为竞争性结合细胞内酪氨酸ATP结合位点，抑制血管内皮生长因子的酶活性，阻断信号转到通路，从而抑制肿瘤血管生成［7］。临床研究表明，阿帕替尼可显著改善一、二线化疗失败的晚期胃癌患者的预后，尤其对晚期胃癌患者总生存期和无进展生存期的改善具有一定作用［8］。

本研究对阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效及安全性进行分析评价。疗效性指标采用客观有效率（ORR）和疾病控制率（DCR），效应量为OR，结果显示，阿帕替尼相比安慰剂或常规化疗具有更高的客观有效率与疾病控制率。安全性研究结果显示，阿帕替尼未增加严重不良反应（≥3级不良反应）的发生率，但可能增加高血压、白细胞减少、血小板减少、手足综合征的发生率，而恶心呕吐的发生率无显著增加。

限于文献数量与文献质量，结论可能具有一定的局限性，部分文献未报道所采用的盲法及隐蔽分组的具体方案，可能会产生异质性。各项研究采用的药物剂量与干预措施等存在差异，会影响分析结果。文献的数量与病例数较少，也可能对结果产生影响。因此，仍需要更多临床试验进一步验证。