血清ApoA-1与慢性心力衰竭严重程度及其预后的关系

陈严 王丹

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合征，是临床常见的心血管危重病症，但致残及致死率极高[1]。CHF临床表现缺乏特异性，有时与心功能状态并不完全相关，且多合并其他内科疾病，因此，诊断和预后判断有一定的困难。随着研究的深入，CHF已不再被认为是单纯的血流动力学障碍，而是多种神经体液因子共同参与的结果。炎症反应和氧化应激已被证明在心力衰竭的发病机制中起到了重要的作用[2-4]。载脂蛋白A-1（ApoA-1）是HDL-C的主要结构蛋白，具有抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡等作用[5-7]。有证据表明，低水平的ApoA-1提示冠心病患者病变严重且预后不良[8-9]，而关于ApoA-1与CHF关系的研究较少。笔者对血清ApoA-1水平与CHF严重程度及其预后之间的关系进行了研究，旨在为CHF的诊断、预后判断及治疗提供依据，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 将2014年1月至2016年1月在本院住院的130例CHF患者入选CHF组，其中男76例，女54例，年龄 64～91（59.1±8.8）岁。按照美国纽约心脏病学会心功能分级标准（NYHA）将患者分为心功能Ⅱ级48例，Ⅲ级54例，Ⅳ级28例，其中合并冠心病55例，高血压42例，糖尿病 35例。所有病例符合2014中国《慢性心力衰竭诊断治疗指南》的诊断标准，排除恶性心律失常、3个月内新发的急性冠脉综合征、严重肝肾功能不全、甲状腺功能异常、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、严重感染、血液系统疾病等。选择同期在本院进行健康体检且无心脏疾病及其他系统的急、慢性疾病者50例作为对照组，其中男 28例，女 22例，年龄57～89（60.4±9.2）岁。CHF组和对照组及不同心功能分级组间一般资料比较均无统计学差异（均P＞0.05），见表1。本研究经医院伦理委员会同意，所有入选者均签署知情同意书。

表1 CHF组和对照组及不同心功能分级组间一般资料比较

1.2 方法 对照组及所有患者均于入选次日清晨空腹抽取静脉血。使用Olympus AU2700全自动生化分析仪及配套试剂（由美国Beckman Coulter公司生产）检测ApoA-1、肝肾功能、TC、TG、LDL-C、HDL-C 等指标；Triage MeterPro诊断仪及配套试剂（由美国Biosite公司生产）检测B型脑钠肽（BNP）；使用美国GE公司彩色多普勒超声仪vivid E9进行心脏超声检查，测定3～5个心动周期左心室舒张末期内径（LVEDd）、左心室射血分数（LVEF），计算其平均值。所有CHF患者给予正规抗心力衰竭治疗，随访2年，记录心血管事件（心源性死亡或因心力衰竭再入院）的发生情况。随访期间发生心血管事件者定义为心血管事件组，反之为非心血管事件组。

1.3 观察指标 观察不同心功能分级组间ApoA-1、BNP、LVEF的水平，并与对照组进行比较，分析CHF患者ApoA-1与BNP、LVEF、心功能分级之间的相关性；对心血管事件组与非心血管事件组间ApoA-1、BNP、LVEDd、LVEF水平进行比较，分析ApoA-1与CHF预后之间的关系；分析ApoA-1对CHF患者心血管事件的预测价值。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件，测得计量资料以表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，两两比较采用q检验；计数资料组间比较采用χ2检验。ApoA-1与BNP、LVEF、心功能分级的关系采用Pearson直线相关分析，ApoA-1对CHF患者心血管事件预测的灵敏度及特异度采用ROC曲线分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同心功能分级组与对照组ApoA-1与BNP、LVEF水平比较 见表2。

表2 不同心功能分级组与对照组ApoA-1与BNP、LVEF水平比较

由表2可见，随着心功能分级递增，ApoA-1水平递减，BNP水平递增，LVEF水平递减，各组之间两两比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.2 CHF患者ApoA-1与心功能分级、BNP、LVEF相关性分析 见图1-3。

由图1-3可见，Pearson直线相关分析显示，ApoA-1与心功能分级呈负相关（r=-0.470，P＜0.05），与 BNP呈负相关（r=-0.416，P＜0.05），与 LVEF呈正相关（r=0.539，P＜0.05）。

2.3 心血管事件组与非心血管事件组间ApoA-1等指标比较 随访2年后，130例CHF患者有4例失访，两组观察指标的比较见表3。

由表3可见，心血管事件组ApoA-1、LVEF较非心血管事件组低，BNP、LVEDd较非心血管事件组高（均P＜0.05）。

图1 CHF患者ApoA-1与心功能分级相关性

图2 CHF患者ApoA-1与BNP相关性

图3 CHF患者ApoA-1与LVEF相关性

2.4 ApoA-1对CHF患者心血管事件的预测价值 见图4。

表3 心血管事件组与非心血管事件组间ApoA-1等指标比较

图4 CHF患者心血管事件ApoA-1预测的ROC曲线

由图4可见，CHF患者心血管事件ApoA-1预测的AUC＝0.832，95%CI：0.770～0.894。根据约登指数最大的原则，最佳临界值为1.32g/L，计算CHF患者心血管事件ApoA-1预测的灵敏度为75.4%，特异度为82.0%。

使用ROC曲线确定CHF患者ApoA-1的cut off切点，并以此切点将所有患者分为ApoA-1高水平组（ApoA-1≥1.32g/L）和低水平组（ApoA-1＜1.32g/L）：高水平组56例，其中发生心血管事件19例，低水平组74例，其中发生心血管事件45例。使用χ2检验检测高水平组和低水平组心血管事件的发生率（表4），结果显示ApoA-1高水平组心血管事件发生率明显低于ApoA-1低水平组（χ2=9.217，P＜0.01）。

表4 ApoA-1高水平组和低水平组心血管事件发生率的比较[例（%）]

3 讨论

心力衰竭是一种复杂的临床综合征，其核心问题是心功能受损，同时存在不断的心肌重构、神经内分泌和交感神经的激活以及炎症反应和氧化应激的增强[10]。它是各种心脏病的严重阶段，其发病率高，总体预后差，病死率、心血管事件发生率及再入院率等均很高。早期诊断、充分治疗可明显改善心力衰竭患者的预后[11]。

临床一直以来将BNP作为心力衰竭标志物作为诊断评价的指标，BNP在心力衰竭患者长期预后及心功能评估方面作用不可替代，但实践证实部分患者BNP水平并非与病情严重程度呈正相关[12]。另有研究表明，炎症介质如高敏C反应蛋白（h-CRP）和细胞因子如TNF-α和IL-6与心力衰竭的发展有联系，并已证实它们与患者的预后也有关联[13-15]，但真正应用到临床上仍需进一步验证。

ApoA-1是HDL最重要的一个成分，它影响血脂代谢，在心脑血管疾病的发生、发展过程中发挥了重要的作用。Navab等[16]发现ApoA-1具有从LDL中移除过氧化十二碳二烯酸（HPODE）和氢过氧化二十碳四烯酸（HPETE）的能力，使LDL不被动脉壁细胞氧化，从而发挥其抗氧化作用。张录站等[17]通过对早发冠心病患者单核细胞化学趋化蛋白1（MCP-1）水平的研究结果显示，早发冠心病患者血浆MCP-1水平与ApoA-1水平呈负相关（r=-0.233，P=0.007），证实 ApoA-1具有抗炎作用。另研究显示，髓过氧化酶（MPO）诱导的ApoA-1氧化使HDL介导的抗细胞凋亡及抗炎活性缺失[18]。ApoA-1还可延长前列环素（PGI2）在血液中的半衰期，从而增强HDL抗血小板聚集的作用，对防止冠状动脉内的血栓形成有一定辅助作用[19]。AMORIS研究[20]显示，TG、TC、LDL-C在任何浓度时，ApoA-1都可预测心肌梗死患者心血管事件的发生。血清ApoA-1水平与冠心病的发生呈显著负相关，冠脉狭窄越重，ApoA-1降低越明显[21]。

目前对于ApoA-1和CHF的关系尚无明确定论，有研究认为，CHF患者的ApoA-1水平是降低的，且ApoA-1降低的程度与心功能密切相关。Iwaoka等[22]指出低水平的ApoA-1是非缺血性心力衰竭患者不良预后的独立危险因素。Ingelsson等[23]报道称，ApoB/ApoA-1比值（HR=1.27，95%CI：1.09～1.48）与 HF 发生的风险增加相关。lorgelly等[24]研究心力衰竭患者预后模型中的生物标志物，发现ApoA-1相较于LDL-C或HDL-C（或LDL-C/HDL-C比值）更有预测价值。

本研究结果发现，CHF患者的血ApoA-1、LVEF均低于对照组，BNP高于对照组，说明心力衰竭时ApoA-1是下降的，并且随着 CHF患者 NYHA分级增高，ApoA-1水平呈递减。直线相关分析提示ApoA-1与心功能NYHA分级呈负相关，与BNP呈负相关，与LVEF呈正相关，与文献报道一致。本研究发现，CHF患者心血管事件 ApoA-1 预测的 AUC=0.832，95%CI：0.770～0.894，灵敏度75.4%，特异度82.0%，说明ApoA-1诊断CHF具有一定准确性。

对于ApoA-1对CHF的预后，本研究使用ROC曲线确定CHF患者ApoA-1的cut off切点，并以此切点将所有患者分为ApoA-1高水平组（ApoA-1≥1.32g/L）和低水平组（ApoA-1＜1.32g/L）。结果显示ApoA-1高水平组心血管事件发生率明显低于ApoA-1低水平组（χ2=9.217，P＜0.01）。另外我们将CHF患者分成心血管事件组与非心血管事件组，结果显示心血管事件组ApoA-1、LVEF较非心血管事件组低，BNP、LVEDd较非心血管事件组高（均P＜0.05）。提示血清ApoA-1水平降低的程度对CHF患者发生心血管事件的预测，具有一定的临床应用价值。

ApoA-1导致心力衰竭的机制，可能与以下有关：（1）已证明TNF-a参与了导致心肌收缩减弱和心肌细胞凋亡的炎症反应[2，25]，而ApoA-1在转录水平上能够抑制单核细胞中TNF-a的表达[26]，因此，ApoA-1可能在心力衰竭的过程中通过抗炎作用发挥了一定的作用。（2）ApoA-1和HDL具有抗氧化作用[6-7]，氧化应激的增加是导致心力衰竭患者心肌肥厚和收缩功能障碍的另一种机制[27]。

目前在心血管疾病领域，ApoA-1模拟肽在动物实验和早期临床试验中已显示出增加前β-HDL的形成和细胞内胆固醇的移出、减少脂蛋白的β-氧化等与ApoA-1相同的生物学作用[28]。这提示以补偿ApoA-1为治疗靶点来治疗心力衰竭有望成为可能。

综上所述，血清ApoA-1能反映CHF严重程度并能预测CHF的预后，为心力衰竭的诊断、预后的判断及心力衰竭的治疗提供依据。但本文选取的病例数较少，全部来自同一个中心的单一汉族人群，还有待更大规模的临床研究来验证。