短期大剂量阿托伐他汀对PCI术后患者对比剂急性肾损伤的保护作用

孙加斌 叶红华 江隆福 沈根

冠心病（coronary artery disease，CAD）是仅次于高血压病的第二大心血管疾病，患病率与病死率均较高。随着现代影像技术和介入治疗的不断发展，经皮冠脉诊疗技术相关对比剂急性肾损伤（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）已成为院内获得性AKI的重要原因[1]。CI-AKI是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary interventions，PCI）的常见并发症，不仅延长患者住院时间，且增加治疗费用。他汀类药物不仅能够降低血脂，而且具有抗炎、抗氧化应激、保护肾血管内皮细胞等生物学作用，对减少CI-AKI的发生具有一定作用[2-3]。本研究旨在探讨短期大剂量阿托伐他汀对PCI术后患者肾功能的保护作用及可能机制，从而为防治CI-AKI寻找新的途径，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 2015年7月至2016年10月于我院心血管内科行择期PCI术的急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者 176 例，男 125 例，女 51 例，年龄36～90（68.7±6.73）岁。排除标准：（1）行 PCI术前 1 个月肾功能不稳定，波动范围超过基线的20%；（2）碘对比剂、他汀类药物过敏；（3）急慢性感染；（4）近期发生急性肾损伤，慢性肾脏病4期或5期，腹膜透析或血液透析治疗；（5）恶性肿瘤、自身免疫疾病；（6）术前 1周内接受过对比剂检查的患者；（7）左心室射血分数（LVEF）≤35%。心功能分级标准采用美国纽约心脏病协会（NYHA）分级法。所有患者均签署知情同意书。本研究通过我院伦理委员会的审查，注册于中国临床试验中心（CHiCTR-IPD-17010596）。入选患者按随机数字表法分为强化他汀组（87例）和常规他汀组（89例），术前两组对象临床基本资料和药物使用情况比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

1.2 方法 强化他汀组：PCI术前1d口服阿托伐他汀（商品名：立普妥，20mg/片，辉瑞大连制药有限公司，国药准字：J20070061）80mg，术后 3d 内口服 40 mg/d，之后20mg/d；常规他汀组：PCI术前1d及术后均口服阿托伐他汀20mg/d。所有患者PCI术均由熟练术者采用常规方法操作。术中应用等渗非离子型对比剂碘克沙醇（商品名：威视派克，100ml/瓶，上海通用电气药业有限公司生产，国药准字：J20140158），患者在术前及术后12h予0.9%氯化钠溶液1ml/（kg·h）水化，其中心功能不全或LVEF＜45%的患者剂量调为0.5 ml/（kg·h)。患者术前、术后24、48h抽取静脉血，采用酶学方法检测血肌酐（Scr），并用修改后的饮食在肾脏疾病的研究公式（MDRD）计算其肾小球滤过率，即 eGFR（ml·min－1·1.73m－2）=186×Scr－1.154×年龄－0.203×（0.742 女性）。

表1 PCI术前两组患者临床基本资料和药物使用情况比较

1.3 CI-AKI诊断标准（2012 KDIGO） 符合下列情形之一者即可定义为CI-AKI：在48h内Scr上升≥126.5μmol/L（0.3 mg/d）；已知或假定肾功能损害发生在7d之内，Scr上升至≥基础值的1.5倍；尿量＜0.5ml/（kg·h），持续6h。

1.4 统计学处理 采用SPSS17.0统计软件。计量资料以表示，对正态分布的计量资料组间比较采用独立样本t检验，否则采用Clarke-Pearson非参数检验法。计数资料组间比较采用χ2检验。采用单因素及多因素logistic回归分析，矫正可能影响CI-AKI发生的危险因素，进一步分析强化他汀治疗与冠脉造影后CI-AKI的相关性，采用逐步回归法筛选变量。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者介入诊疗资料比较 见表2。

表2 两组患者的介入诊疗资料比较[例（%）]

由表2可见，两组患者的介入诊疗资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 PCI术后两组Scr及CI-AKI的发生情况比较 见图 1、2。

图1 术后不同时点两组血肌酐水平变化比较（a：术前；b：术后24h；c：术后 48h；d：ΔCr24～0h；e：ΔCr48～0h；f：ΔCr48～24h）

图2 术后不同时点两组CI-AKI发生情况比较

由图1、2可见，两组PCI术后24、48h Scr水平均升高，组间比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。强化他汀组ΔCr 24～0h（术后24h较术前Cr增加值）、ΔCr 48～0h、ΔCr 48～24h均比常规他汀组小，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。强化他汀组术后24h CI-AKI发生率为4.6%，常规他汀组为 7.9%，两组比较差异无统计学意义（χ2=0.80，P＞0.05）；强化他汀组术后 48h CI-AKI发生率仍为4.6%，常规他汀术为13.5%，两组比较差异有统计学意义（χ2=4.20，P＜0.05）。

2.3 PCI术后两组患者发生CI-AKI相关危险因素的单因素及多因素logistic回归分析 见表3。

表3 PCI术后两组患者发生CI-AKI相关危险因素的单因素及多因素logistic回归分析

由表3可见，单因素分析显示，强化他汀治疗与减少术后CI-AKI的发生密切相关（P=0.050）；多因素分析结果显示，在矫正高龄、冠脉病变类型、高血压病、糖尿病、慢性肾脏病、心功能不全以及大剂量使用对比剂等混杂因素后，强化他汀治疗仍为术后CI-AKI的保护因素（P=0.010）。

3 讨论

尽管PCI术后CI-AKI的发生率相对较低，但它和PCI术后近远期不良事件的发生密切相关。一旦发生，必将延长患者住院时间、增加住院费用，同时增加心血管及肾脏不良事件发生率、短期及长期病死率，严重影响患者生存和预后[1]。尤其是老年冠心病患者，随着年龄的增长，其肾单位进行性减少、eGFR逐渐减低，导致肾脏储备及代偿功能差，同时合并多种基础疾病，如心功能不全、糖尿病、高血压等，冠状动脉易呈迂曲钙化、多支及弥漫性等复杂病变，PCI中需用较大剂量对比剂，因此极易发生CI-AKI[2]。

对于预防PCI术后CI-AKI发生的措施，已经有很多研究报道，在患者造影前使用一些预防措施如水化，发生率可从15%降至7%[4]。他汀类药物是动脉粥样硬化的治疗基石，广泛应用于冠心病防治。近年来有研究表明，该类药物可以降低冠心病介入治疗的围术期心肌损伤及远期心血管事件发生[5]，也有初步证据显示，该类药物可以降低对比剂相关的肾损伤[6-8]。Quintavalle等[9]研究发现，在应用对比剂前对慢性肾脏病患者进行单次负荷量的阿托伐他汀干预，可减少CI-AKI的发生率。一项最近荟萃分析发现，在降低冠脉诊疗术患者CI-AKI的风险上，短程大剂量阿托伐他汀较低剂量更有效[10]。纪芳杰等[11]发现PCI术前强化阿托伐他汀治疗，对高血压合并慢性肾功能不全患者PCI术后CI-AKI的发生具有一定的预防作用。Rosenson等[12]研究表明，基于大量临床注册研究证实高强度他汀类药物可降低远期心血管时间发生率，降低对比剂相关的肾损伤。同时欧洲透析和移植大会报道的PLANET研究显示，阿托伐他汀显著减少肾病患者的蛋白尿达20%，表明了他汀类药物在肾脏保护方面存在异质性。2018年欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科学指南联合推荐：所有慢性肾脏病患者在导管室接触对比剂前，需接受优化治疗包括强化他汀类药物治疗[13]。

本研究探讨了强化他汀剂量对PCI后肾脏损伤的保护作用。结果显示，PCI术后24、48h两组Scr水平均升高，强化他汀组 ΔCr 24～0h、ΔCr 48～0h、ΔCr 48～24h均比常规他汀组小，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。强化他汀组术后24h CI-AKI发生率为4.6%，常规他汀组为7.9%，强化他汀组术后48hCI-AKI发生率仍为4.6%，常规他汀组为13.5%。PCI术后的Scr水平逐渐升高，但升高的程度不同，与常规他汀治疗相比，强化剂量他汀治疗能显著延缓Scr水平的升高，同时CI-AKI发生率下降，这提示早期短期大剂量他汀治疗有更强的肾脏保护作用。另外本研究通过单因素/多因素logistic回归分析证实，在矫正高龄、冠脉病变类型、高血压病、糖尿病、慢性肾脏病、心功能不全以及大剂量使用对比剂等混杂因素后，短期大剂量他汀治疗仍为PCI术后CIAKI的保护因素。

目前CI-AKI的发病机制尚不完全清楚，多种机制参与其发生、发展。但他汀可通过改善内皮功能、抗炎、抗氧化、改善微循环等作用并降低血管平滑肌表面的血管紧张素Ⅱ受体基因表达和密度[14]，恢复动脉壁弹性，改善血管舒张功能，并提高肌酐清除率，改善肾功能及减轻肾组织病理性损害。基于CI-AKI的发生可能涉及上述多种机制，临床上常采用减少对比剂使用剂量，水化及强化他汀治疗等措施[15-16]，因此，使用他汀类药物预防CI-AKI也更加具有合理性。尤其在目前尚无有效措施治疗CI-AKI的情况下，水化联合短期大剂量阿托伐他汀治疗不失为临床上一种行之有效、安全的预防措施。本研究为单中心，样本量小，有一定局限性，今后还需通过大样本、多中心的临床试验来验证短期大剂量阿托伐他汀对PCI术后患者对比剂急性肾损伤的保护作用。