血清氨基末端脑钠肽前体及白细胞介素- 6水平在新生儿呼吸窘迫综合征早期诊断和严重程度评估中的应用

陆俊秀，赖春华，杨冰岩，王维琼，罗世康

南方医科大学附属博爱医院 1新生儿科 2影像科，广东中山 528400

新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)指新生儿在出生后不久即出现呼吸困难症状，并且呼吸困难的症状体征逐渐加重，患婴大部分为早产儿；RDS是早产儿最常见的呼吸系统疾病之一，发生率高，胎龄越小病情越严重，甚至可造成死亡，该病严重威胁了早产儿的生存[1- 2]。 部分幸存的患儿还可发生慢性肺损伤等并发症，严重影响了患儿的生存质量[3]。若早期诊断RDS并及时干预可明显减低患儿的病死率。氨基末端脑钠肽前体(aminoterminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP) 是B型利钠肽原(pro-B-type natriuretic peptide，proBNP)裂解所产生的成分，半衰期长，相对分子质量大，无生物活性但在血液中稳定性强，可敏感且特异地反映心室功能的变化[4- 5]。从临床检验的角度考虑，NT-proBNP检验数值确切可靠，目前已成为急救医学中危重症疾病诊断及病情评估的重要指标。研究显示，RDS早产儿血浆中的NT-proBNP 水平明显偏高，且疾病严重程度与NT-proBNP 水平密切相关[5- 6]。白细胞介素(interleukin，IL)- 6是一种糖蛋白，主要参与机体的炎性反应。病理学研究证实，在新生儿RDS早期，患儿肺部已经存在炎症反应，即在此期已经有IL- 6等炎性细胞因子参与了新生儿RDS的病理反应[7- 8]。本研究评估了血清NT-proBNP及IL- 6水平在新生儿RDS诊断和严重程度评估中的应用价值，以期进一步阐明RDS的致病机制，为新生儿RDS的早期诊断和治疗提供帮助。

对象和方法

对象及分组2016年8月至2018年3月在南方医科大学附属中山博爱医院新生儿科住院治疗的RDS早产儿150例(研究组)，其中，男79例、女71例，胎龄28～35周，体质量860～2000 g；顺产82例，剖宫产68例。同期住院的早产儿158例(对照组)，其中，男86例，女72例，胎龄30～35周，体质量1000～2600 g；顺产91名、剖宫产67名。两组患儿在分娩方式、胎龄、阿氏评分、出生体质量、日龄和性别方面差异均无统计学意义 (P均>0.05)。本研究经中山市博爱医院医学伦理委员会审批通过(伦理批件号：2013- 0100)，所有患儿均告知其监护人试验相关情况，征得其同意并签署知情同意书。

新生儿RDS诊断标准(1)胎龄28～35周；(2)出生后12 h内出现呼吸困难(包括呼吸急促、吸气性三凹征、发绀和呻吟甚至呼吸衰竭等)，而且呼吸困难症状进行性加重；(3)在吸室内空气条件下，经皮血氧饱和度低于85%，或动脉血气分析血氧分压(PaO2)<50 mm H2O，需吸氧才能有所改善；(4)胸片呈新生儿RDS特征性改变：表现为两肺野普遍透亮度降低，呈磨玻璃样改变及支气管充气征等(详见新生儿RDS胸片各分级改变)[1]。

新生儿RDS严重程度分级按照胸片成像分为4级：Ⅰ级：双肺野存在透亮度降低，均匀散在分布着细小颗粒和网状阴影；Ⅱ级：病情加重病变可延伸至肺野中外带，可见支气管充气征；Ⅲ级：肺野透亮度进一步降低，可见心缘、膈缘模糊影；Ⅳ级：支气管充气征明显加重，可似枯枝状，严重者整个肺野可呈白肺[9]。

标本采集及检测在患儿生后的第 1、3、7 天早晨，采集静脉血2 ml，常温下以4000 r/min (r=8 cm)离心10 min后分离血清，2～8 ℃储存待测。 采用酶联免疫荧光法测定 NT-proBNP，全自动酶标仪(VIDAS) 操作严格按试剂盒说明书进行。采用化学发光法测定 IL- 6，按照试剂盒说明书进行。

肺动脉压监测采用彩色多普勒超声心动图定量估测肺动脉压(pulmonary artery pressure，PAP)：有瓣膜反流者，利用三尖瓣反流频谱估测PAP；无反流者利用测量右室收缩时间间期半定量估测PAP。

统计学处理采用SPSS 19.0统计软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，两指标间的相关性分析采用直线相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

研究组与对照组间NT-proBNP和IL-6水平的比较研究组生后第1(t=-91.04，P=0.000；t=-11.03，P=0.000)、3(t=-89.10，P=0.000；t=-9.909，P=0.000)及7天(t=-87.91，P=0.000；t=-8.548，P=0.000)的NT-proBNP和IL- 6水平均明显高于对照组(表1)。

各级RDS间NT-proBNP和IL水平的比较各级RDS患儿生后第1(F=50.89，P=0.000)、3(F=49.16，P=0.000)、7天(F=45.45，P=0.000)的NT-proBNP水平差异有统计学意义，并呈逐级升高的趋势；各级RDS患儿生后第1(F=0.89，P=0.448)、3(F=0.76，P=0.518)、7天(F=0.85，P=0.469)的IL- 6水平差异无统计学意义(表2)。

死亡与存活病例间NT-proBNP和IL水平的比较观察组中有5例最终死亡，死亡率为3.3%，死亡病例第1(t=-10.04，P=0.000)、3(t=-13.10，P=0.000)及7天(t=-27.31，P=0.000)的NT-proBNP水平明显高于存活病例；第1(t=1.04，P=0.300)、3(t=0.91，P=0.364)及7天(t=0.87，P=0.386)的IL- 6水平与存活病例差异无统计学意义 (表3)。

研究组与对照组间PAP水平的比较研究组患儿生后第1、3、7天的PAP分别为(49.3±3.7)、(40.1±5.4)、(39.0±2.6)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，均明显高于对照组的(35.0±2.7)(t=-90.01，P=0.000)、(30.0±3.1)(t=-81.90，P=0.000)、(26.0±3.0)mmHg(t=-88.89，P=0.000)。

相关性分析结果相关性分析结果显示，NT-proBNP与IL- 6(r=0.876，P=0.000)和PAP(r=0.916，P=0.000)均呈显著正相关(图1、2)。

表1 研究组与对照组间NT-proBNP和IL- 6水平的比较 (-±s，pg/ml)Table 1 NT-proBNP and IL- 6 levels in RDS group and control group (-±s，pg/ml)

NT-proBNP：氨基末端脑钠肽前体；IL- 6：白细胞介素- 6；RDS：呼吸窘迫综合征

NT-proBNP：aminoterminal pro-brain natriuretic peptide；IL- 6：interleukin- 6；RDS：respiratory distress syndrome

表2 各个级别RDS间NT-proBNP和IL- 6水平的比较 (-±s，pg/ml)Table 2 NT-proBNP and IL- 6 levels among patients in different RDS grades (-±s，pg/ml)

表3 死亡与存活病例间NT-proBNP和IL- 6水平的比较 (-±s，pg/ml)Table 3 Serum NT-proBNP and IL- 6 levesl in death cases and survival cases (-±s，pg/ml)

NT-proBNP：氨基末端脑钠肽前体；IL- 6：白细胞介素- 6

NT-proBNP：aminoterminal pro-brain natriuretic peptide；IL- 6：interleukin- 6

图1NT-proBNP与IL- 6呈直线正相关

Fig1Linear positive correlation between NT-proBNP and IL- 6 levels

PAP：肺动脉压

PAP：pulmonary artery pressure

图2NT-proBNP与PAP呈直线正相关

Fig2Linear positive correlation between NT-proBNP and PAP

讨 论

新生儿RDS是早产儿最常见的呼吸障碍性疾病，可严重降低早产儿的存活率和生活质量。目前研究认为，新生儿RDS的病理学机制是早产儿肺发育尚未成熟、肺表面活性物质缺乏等因素造成肺泡进行性萎陷、肺液转运障碍、肺毛细血管及肺泡间质通透性高等病理改变，上述因素共同作用下形成渗出性病变[10- 12]。

在人体发生心室容量负荷及压力负荷异常增加时，心室的心肌细胞首先分泌B型利钠肽原前体(precursor pro-B-type natriuretic peptide，pre-proBNP)，随后形成proBNP，proBNP 在内切酶的作用下裂解为有生物活性的B型脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和无生物活性的NT-proBNP[4]。两者中，BNP具有排钠、利尿、扩张血管等生物学作用，与此同时，它通过对肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经的抑制作用调节体液与血压。而NT-proBNP是没有生物活性的，但其在血液中的稳定性强，可以敏感和特异地反映心室功能变化。目前，NT-proBNP已作为急救医学中疾病诊断及评估的重要指标[4，6]。Pesonen 等[6]研究证明，早产儿血清中的NT-proBNP浓度与RDS病情的严重程度呈正相关。学者们以此推断NT-proBNP 在早产儿呼吸窘迫发生的病理机制中发挥了作用，推断其增加了内皮细胞通透性造成液体外渗。Rocha 等[5]在对早产儿血浆NT-proBNP 水平相关研究中发现，RDS早产儿血浆中的NT-proBNP 水平显著高于对照组，患儿血浆中的NT-proBNP水平与RDS病情严重程度有相关性。本研究结果显示，发生RDS的早产儿外周血中NT-proBNP显著偏高，且RDS病情越重，早产儿NT-proBNP水平越高，提示NT-proBNP与新生儿RDS的发生及其严重程度有关，与以上研究结果类似。此外本研究还发现，死亡病例早期NT-proBNP水平明显高于存活病例。可见，NT-proBNP可以作为疾病诊断、病情及预后评估的指标。与此同时，本研究在对PAP的监测中发现，研究组PAP显著高于对照组，且PAP与NT-proBNP水平呈正相关，支持了因为肺血流动力学变化所导致的相关功能损害的推断。

IL- 6 是一种糖蛋白，主要参与机体的炎性反应，现已作为临床医学中检测炎性细胞因子水平的指标，可通过对IL- 6 的测定来了解RDS早产儿病变早期的炎性情况[7，13]。本研究发现，发生RDS的早产儿外周血IL- 6在生后第1、3及7天均显著高于对照组，说明RDS早期已存在肺部炎症反应，IL- 6等炎性细胞因子参与了肺部炎症反应，从而促进了RDS的发生。但是，本研究结果发现，各级RDS患儿的IL- 6 水平无明显差异，死亡病例与存活病例的IL- 6水平也无明显差异，说明IL- 6不宜作为新生儿RDS病情及预后评估的标准。

综上，本研究结果显示，NT-proBNP及IL- 6在早产儿RDS早期均有显著升高，且NT-proBNP水平随呼吸窘迫严重程度的增加而增加，NT-proBNP与IL- 6水平和PAP水平呈显著正相关，通过检测早产儿NT-proBNP及IL- 6，可以提高早期诊断RDS的敏感性及特异性。NT-proBNP可以作为疾病诊断、病情及预后评估的指标，有助于病情的临床评估与预测。