围术期应激反应防治新进展*

黄仕英

右江民族医学院附属医院麻醉科，广西百色市 533000

围术期应激反应(Perioperative stress response,POSR)指创伤、手术、麻醉诱导、失血、感染、中毒、缺氧、饥饿等围术期相关刺激作用于患者，导致其内环境和血流动力学变化，所做出的一系列保护性反应[1]。禁饮、禁食、紧张、焦虑、麻醉诱导、手术以及术后疼痛等围术期刺激能导致机体应激反应[1]。老年患者对手术刺激、麻醉诱导以及疼痛等围术期刺激耐受差，容易出现强烈的应激反应(Intense stress response，ISR),这将增加其麻醉及手术的风险和术后死亡率[1]。因此，能减少POSR的方法和POSR抑制药物对于降低手术及麻醉风险，减少社会及家庭负担以及术后死亡率，确保其围术期安全，有重大的临床意义。

1 超前镇痛与应激反应

术前疼痛、紧张以及焦虑等有效刺激使机体进入应激状态，过度的应激反应增加手术及麻醉风险，不利于患者术后康复[1]。术前应用苯二氮卓类药能抑制患者紧张和焦虑等情绪波动，减少应激反应。术前对术前焦虑应激反应的干预可以抑制术后疼痛[2]。超前镇痛是指在伤害性刺激形成或疼痛传导之前，超前使用非阿片类镇痛药，阻止外周伤害性冲动向中枢的传递及传导，减少伤害性刺激所导致的痛觉敏感化和CNS对伤害性刺激反应的一种新镇痛方法[2]。情绪型患儿全身麻醉应激反应及苏醒期躁动严重，右美托咪定超前镇痛可降低情绪型患儿全身麻醉应激反应及苏醒期躁动发生率，减轻疼痛，减轻躁动程度，镇静良好，维持血液动力学的稳定，有利于儿童术后康复[3]。

2 麻醉与应激反应

阿片类药物常用于麻醉诱导、术中和术后镇痛。学者发现阿片类药物在老年患者的药效是普通患者的2倍，其主要原因是中枢神经系统对阿片类的敏感性高，肝肾功能年龄相关性退变，并不影响药物代谢动力学和药物清除半衰期[2]。舒芬太尼的镇痛强度为芬太尼的5～10倍。舒芬太尼较芬太尼更能抑制气管插管所导致机体应激反应，而且对血流动力学干扰小。学者发现不同剂量首负荷瑞芬太尼对抑制麻醉诱导期应激和心血管反应 “封顶效应”明显[4]。学者却发现大剂量瑞芬太尼能抑制下丘脑—垂体—肾上腺轴，减少肾上腺皮质束状带分泌COR，瑞芬太尼血浆浓度与COR血浆浓度呈负相关[4]。学者发现单用七氟醚吸入麻醉诱导时，E、NE以及皮COR血浆浓度比丙泊酚复合瑞芬太尼静脉麻醉诱导明显上升[4]。Maruta认为阿片类药能直接抑制气管插管和气管导管对咽喉部、气管内膜神经纤维的刺激；同时还作用位于孤束核、第9脑神经核和第10脑神经核的μ受体，抑制交感神经系统兴奋和NE分泌，迷走神经等副交感神经系统相对兴奋，从而抑制麻醉诱导和气管插管时应激和心血管反应[4]。

有学者比较全身麻醉与硬膜外麻醉对应激反应的抑制，二者之间并没有统计学差异，两者联合麻醉更能减少血流动力学波动和抑制血浆E、NE、ALD及COR浓度上升，提高术后细胞免疫[5]。有学者发现全凭静脉麻醉(Total intravenous anesthesia, TIVA)联合硬膜外麻醉与镇痛相对 TIVA联合静脉镇痛更少抑制肺癌根治术患者免疫系统并促使其快速康复[5]。有学者用膜片钳技术发现异氟醚使神经元Nav1.2转换进入失活状态，同时还减慢失活Nav1.2恢复，使动作电位(Action potential, AP)超极化，从而发挥对中枢神经系统的抑制作用[6]。相关研究发现丙泊酚通过作用于HER293细胞Nav1.5，抑制钠离子电流内流，干扰AP去极化[7]。

右美托咪定通过激动脑干蓝斑区α2受体，产生镇静及催眠作用；还能作用于疼痛传导通路区域α2受体，抑制疼痛信号的传导；亦抑制下行去甲肾上腺素能神经元释放P物质和其他伤害性肽类，产生镇痛作用。副交感神经系统相对兴奋是容易出现心动过缓的主要原因[7]。静脉注射0.75μg/kg右美托咪定更有效减少气管插管所导致应激和血流动力学反应[7]。老年胃癌根治术患者均诱发了炎症反应，盐酸右美托咪定通过抑制IL-1β、IL-6、TNF-α分泌，能减轻患者术后的炎症反应，维持炎症因子的相对平衡，降低术后并发症的发生率，维持围术期血流动力学的相对稳定[7]。右美托咪定通过作用HER293细胞Nav1.5，抑制钠离子电流内流，干扰AP去极化[7]。

3 利多卡因与应激反应

利多卡因与POSR相关研究是近年来研究热点。利多卡因复合乳膏直接涂抹喉罩、气管导管或双腔气管导管，减轻气管导管或喉罩对患者咽喉神经纤维的直接刺激，抑制气管插管所诱发应激反应，维持血流动力学的稳定。1%利多卡因溶液喷咽喉部，局部浸润麻醉咽喉部黏膜神经纤维，减轻气管导管对其刺激，抑制气管插管所诱发心血管反应[8]。利多卡因是一种酰胺类局部麻醉药，其主要通过作用于神经纤维细胞Nav1.2，抑制AP去极化，阻断伤害性刺激向中枢神经系传导，发挥局部麻醉作用[9]。有学者发现预注射2%利多卡因1.5mg/kg能有效抑制因麻醉变浅、吸痰呛咳、气管导管刺激及伤口疼痛等因素引起的术后应激和心血管反应，并能缓解化疗引起的外周神经痛[10]。Garutti等发现静脉注射利多卡因对SCN5A突变伴致命性长QT综合征患者抗室性心动过速没有治疗作用；SCN5A突变导致Nav1.5 F1486缺少或丢失，降低QT综合征患者对利多卡因敏感性，这表明利多卡因抗室性心律失常的效应靶部位是心肌细胞Nav1.5[8]。1%利多卡因静脉注射通常用于治疗频发期室性早搏、室性心动过速等心律失常，剂量为1～2mg/kg，1h限量是4.5mg/kg或300mg。利多卡因抗室性心律失常的机制可能是通过作用于快反应心肌细胞Nav1.5，干扰AP快速去极化，抑制AP兴奋、兴奋的传导及心肌收缩[8]。

相关研究显示：静脉注射利多卡因通过局部和系统地减少TNF-α表达，抑制肺部炎症和细胞凋亡，减少单侧肺通气所致通气相关性肺损伤；也能通过抑制RAGE和HMGB1表达和激活核因子κB(Nuclear factor,NF-κB)以及MAPK信号途径，减少炎症、组织病理损伤以及脓毒症所导致的急性肺损伤[11]。有学者发现利多卡因能通过下调HMGB1mRNA和HMGB1表达，抑制术后炎症反应，提高脓毒症大鼠生存率，减少急性肝功能损害[12]。Song等发现静脉注射利多卡因能减轻腹腔镜胆囊切除术患者术后疼痛和炎症反应，促使患者肠道功能恢复，加速患者术后康复[13]。预注射40mg利多卡因减少丙泊酚注射痛，1.5mg/kg利多卡因可以通过局部麻醉和中枢镇痛效应减少丙泊酚注射痛[1]。学者发现1.5mg/kg 利多卡因能减少患者术中对吸入性麻醉、丙泊酚以及瑞芬太尼需求，并能抑制术中高血压和心动过速[14]。Zhao等Meta 分析发现利多卡因能明显减少患者术后VAS，降低术后阿片类药物需要量，而且能减少术后并发症[15]。

4 多模式镇痛与应激反应

疼痛是实质上的或潜在的组织损伤刺激机体，产生一种令人不快的感觉和情绪的主观感受，伴有病理生理变化，世界卫生组织将其确定为继血压、呼吸、脉搏、体温之后的“第五大生命体征”[16]。导致疼痛主要原因是癌症、关节炎、手术和损伤。手术操作不可避免地引起组织的损伤，组织细胞持续释放组胺和炎症介质如：缓激肽、前列腺素、5-HT以及神经生长因子，释放炎症介质作用于外周伤害性感受器，它将伤害性信息经外周感觉神经传入脊髓初级中枢，再由脊髓—丘脑路径传入大脑感觉中枢，同时能激活神经源性炎症和P物质等神经递质，产生术后急性疼痛[16]。术后疼痛作为术后常见的并发症，导致患者产生POSR。术后多模式镇痛对于减少患者应激反应，促使患者快速康复有积极的意义[17]。多模式镇痛(Multimodal analgesia, MMA)是近年来术后镇痛新的发展趋势，即在术中或术后联合应用不同作用机制镇痛类药物或不同的镇痛技术或方法，通过多种机制发挥更好的镇痛效果，抑制应激反应，使不良反应降到最低，降低对其他麻醉药物和阿片类药物需求量，减少术后并发症和炎症反应，促使术后免疫功能恢复，加速患者快速康复[16-17]。

不同作用机制的镇痛药包括强阿片类镇痛药、弱阿片类镇痛药和NSAIDs、α2受体兴奋剂。弱阿片类镇痛药其镇痛机制是激动κ受体，产生脊髓镇痛、镇痛、缩瞳效应以及轻度的呼吸抑制；激动δ受体，调控受体活性；激动σ受体，出现烦躁不安、瞳孔散大、幻觉、呼吸和心率增快以及血压升高。Savitha KS等发现多模式镇痛可以降低切皮时异氟烷最小肺泡浓度[17]。地佐辛联合氟比洛芬术后镇痛效果满意，可减少术后T淋巴细胞亚群和NK细胞水平，减轻术后细胞免疫功能抑制[17]。多模式镇痛能有效缓解术后疼痛，抑制C-反应蛋白和白介素-6分泌，有利于术后早期康复训练[18]。多模式镇痛可减少手术创伤与应激反应，提高术后疼痛控制质量，促进术后肠道功能恢复，加快术后康复进程[18]。学者等发现地佐辛超前镇痛联合术后硬膜外镇痛可以保护T淋巴细胞功能，维持促/抗炎类细胞因子平衡，对肾移植后免疫功能有一定保护作用[18]。多模式镇痛可以显著降低术后早期血清TNF-α 和IL-6水平，超前多模式镇痛联合平衡麻醉能有效减少手术相关伤害性刺激所导致的血流动学反应[18]。

不同辅助镇痛技术或方法包括硬膜外自控镇痛、静脉患者自控镇痛、局部浸润麻醉、胸椎旁神经阻滞(Thoracic paravertebral nerve block, TPNB)及腹横肌连续阻滞(Transverses abdominis plane block, TAPB)等。全麻联合TAPB能增加患儿镇痛效果，并减少手术所导致神经内分泌应激反应[19]。TIVA联合硬膜外麻醉与镇痛相对TIVA联合静脉镇痛更少抑制肺癌根治术患者免疫功能使其快速康复[20]。任何麻醉方式均抑制患者术后细胞免疫功能，且不影响患者3年期生存率；TIVA联合硬膜外麻醉相对TIVA更少抑制其细胞免疫功能，能提高术后镇痛效果[20]。

禁饮、禁食、紧张、焦虑、麻醉诱导、气管插管、手术以及术后疼痛等相关应激刺激能导致患者应激反应。术前用药和超前镇痛能有效抑制应激反应，维持血液动力学的稳定，有利于术后康复。麻醉仅能部分抑制应激反应，复合麻醉和静脉注射利多卡因能维持血流动力学平稳，抑制应激反应，减轻术后疼痛和炎症反应。MMA通过多种机制发挥更好的镇痛效果，减轻炎症反应，抑制因术后疼痛所导致的应激反应，促进细胞免疫功能和术后康复。