脓毒症致ARDS的机制及治疗研究进展

甘育军 马旅明 黄变昌

广西贵港市中西医结合骨科医院ICU 537100

脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征，临床证实有细菌或有高度可疑的感染灶[1]。急性呼吸窘迫综合征以进行性低氧血症和呼吸窘迫为特征，是在严重感染、创伤、休克等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤，肺泡膜通透性增加，肺泡表面活性物质破坏，透明膜形成及肺泡萎陷，造成弥漫性肺间质和肺泡水肿[2]。ARDS是脓毒症发生发展过程中最常见、最严重的并发症之一，严重感染患者有25%～50%发生ARDS，其发病率随脓毒症的严重程度而增加，由脓毒症所致ARDS病死率高达70%～90%。随着人们对脓毒症的不断深入研究，对脓毒症引起的ARDS机制及治疗也有了新的认识。现针对近年研究，阐述脓毒症致ARDS的机制及临床治疗策略。

1 脓毒症所致ARDS的发病机制

ARDS主要机制是多种细胞因子、炎性介质及氧化应激所致的屏障功能障碍， ARDS发生过程中主要涉及细胞因子、多核细胞、单核—巨噬细胞、血管内皮细胞、脂类介质、氧自由基、补体及凝血和纤溶系统等炎症反应失控，急性炎症反应可直接损伤肺毛细血管内皮细胞及间接损伤肺组织，导致ARDS。近年来人们从信号传导、细胞凋亡、基因易感等方面研究ARDS的发病机制，取得一定成就。

细胞表面至细胞核信号传导主要包括Toll样受体(TLR)、G蛋白、各种激酶家族、转录激活因子和核因子κB(NF2κB)等信号转导通路。脂多糖(LPS)与CD14结合后，经TLR进一步通过IL21信号转导过程中的信号分子间的相互作用，最终导致转录因子NF-κB活化。TLR4是TLR家族中最重要的一员，主要分布于免疫效应细胞、内皮细胞和上皮细胞表面，是识别并启动 LPS 炎症信号向胞内传导进而引发炎症反应的受体，TLR4通过髓样分化因子88(MyD88)依赖途径使NF-κB 和转录激活蛋白-1 活化，启动炎症因子基因的转录、翻译，释放炎症介质，导致炎症反应发生[3]。NF-κB介导了大量促炎基因的表达，包括细胞因子、趋化因子、免疫受体、酶及促炎因子的表达，NF-κB的激活可能是大量炎症介质基因表达的调控点，防止NF-κB的激活或抑制其活性可以减轻LPS 导致ARDS[4]。

高迁移率族蛋白 B1(HMGB1)：HMGB1 是一种强有力的促炎细胞因子，是脓毒症致机体死亡病理过程的中间介质，在急性炎症反应中起重要作用[5]。HMGB1是维持核小体结构和调节基因转录的必要因素，某些凋亡细胞可被动释放 HMGB1，可能导致晚期细胞凋亡。HMGB1通过与几种不同的细胞表面受体如高级糖基化终末产物(RAGE)、TLR2、TLR4、蛋白多糖相互作用，启动细胞反应。在巨噬细胞和中性粒细胞中，HMGB1 能够通过 MAPK 的磷酸化作用和 NF-κB 的转运，以延迟和双相的方式剂量依赖性地上调细胞因子 TNF-α、IL-1β 和 IL。HMGB1作用于内皮细胞时可以诱导细胞因子和趋化因子释放，并上调黏附分子在活化的上皮细胞内表达，以提升白细胞的黏附和迁徙能力，加重炎症。HMGB1 可诱导树突细胞(DCs)成熟和 Th1 极化，增加上皮细胞单细胞层的渗透性，表明 HMGB1 可作为上皮屏障失常的介质，HMGB1 能够激活肺泡巨噬细胞产生炎性因子，并通过依赖TLR4 机制诱导急性肺损伤。临床试验研究表明，脓毒症患者血清 HMGB1明显增加，HMGB1水平与ARDS发生及结局密切相关[6]。目前，有关HMGB1作为新的晚期炎症介质的机制已基本阐明，其为ARDS治疗指引新的研究方向，但如何选择用药、用药时机、有无严重不良反应等许多问题还需深入研究[7]。

ARDS过程中出现肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞损伤，IQ模序的三磷酸鸟苷酶活化蛋白1(IQGAP1)是近年来发现的细胞骨架动力学调节的关键组成部分[8]。IQGAP1可作为病原微生物的作用靶点，也可在病原体与宿主细胞之间起桥梁作用，病原微生物通过与IQGAP1相互作用，介导细胞骨架重排、细胞—细胞间连接改变，导致血管通透性增高，血管渗漏，而导致ARDS。

细胞凋亡，在ARDS中多形核白细胞凋亡延迟，而肺泡巨噬细胞凋亡率增加。Ming等[9]通过流式细胞术分析PBEF过表达对人肺微血管内皮细胞(HPMECs)凋亡的影响，结果表明，PBEF促进HPMECs的凋亡，加剧肺损伤的发展，PBEF还可通过MAPK途径促进炎症因子释放、抑制水通道蛋白1(AQP1)表达，进而加剧肺损伤。

miRNAs已证实在ARDS免疫反应及炎症反应调控中起着重要的作用，其主要作用是通过调控基因表达调节免疫系统发育和免疫应答、影响炎症因子的生成，且与细胞周期、细胞增殖、细胞凋亡等有关，其具体基因水平及分子水平研究尚未明确，还需进一步研究[10]。

2 脓毒症所致ARDS的治疗

目前治疗上主要侧重于积极治疗原发病，祛除致病因素及抗感染并预防炎症反应二次打击，正确合理使用呼吸支持技术，改善通气和提高组织氧，为肺损伤修复提供机会和时间。

2.1 支持治疗 纠正持续性进行性低氧血症仍是目前治疗的脓毒症所致ARDS重点，目前广泛应用肺保护性机械通气策略：即小潮气量(6ml/kg)+合适的PEEP[5～15cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)]+低平台压(25～30cmH2O)，以及“允许性高碳酸血症”和肺复张，能较好地改善通气。对于常规通气治疗无效的重度ARDS患者，可考虑采用俯卧位通气，有助于改善氧合[11]。体外膜氧合技术(ECMO)避免了高压高容量通气及氧中毒对肺的伤害，有利于减轻肺负担、利于肺功能恢复， Michigan 大学的研究人员给 255 例 PaO2/FiO2<100 的成年患者应用 ECMO治疗,生存率由预计的<20%提升至52%[12]。而最近有临床实验显示应用ECMO 可改善重度 ARDS患者预后[13]。ECMO是一种高新技术，通过严格选择应用标准及最佳的技术[14]，ECMO治疗ARDS患者效果会进一步提高。

2.2 其他药物治疗 糖皮质激素在脓毒症并ARDS中的应用一直存在争议，目前建议在足够液体复苏的基础上仍需要用血管活性药维持血压的患者，早期(14d内)可使用小剂量激素治疗，氢化可的松200～300mg/d，连用5～7d。不建议14d后大剂量使用激素治疗[15]。肺泡表面活性物质能降低肺泡表面张力，减轻肺炎症反应，减少氧自由基对细胞膜的氧化损伤，因此，补充肺表面活性物质可能成为脓毒症合并ARDS治疗手段。小规模临床实验显示使用肺泡表面活性物质固尔苏(Curosurf)能明显缓解临床症状，改善氧合[16]。但目前肺泡表面活性药的应用仍存在许多未解决的问题，如给药时间、间隔、剂量等，因此，开展临床大规模使用仍需进一步研究及临床观察。重组人活化蛋白C(rhAPC)具有抗血栓、抗炎和纤溶特性。2001年美国FDA认可rhAPC为唯一能降低严重脓毒症病死率的药物，并被美国和欧洲危重病学会联合推出脓毒症治疗指南临床使用[17]，rhAPC是近期经临床证实可降低脓毒症病死率的新方法[18]，在严重感染导致的重度ARDS患者，可考虑使用重组人活化蛋白C。另外，目前广泛应用于临床的免疫治疗有乌司他丁、胸腺肽α1，二者合用可同时调节特异性及非特异性免疫，修复促炎/抗炎失衡，抑制免疫细胞凋亡、改善免疫功能[19]。其他治疗如吸入性一氧化氮(NO)、抗氧化剂、前列环素、内皮素、细胞因子单克隆抗体或拮抗剂等可能有一定疗效，但均缺乏临床资料。间充质干细胞是一种理想的组织修复来源，目前仍处于临床实验阶段，可能是未来研究有效治疗ARDS的一个重要方向。

2.3 连续性肾替代治疗(CRRT) CRRT可以从循环中清除大量炎症介，包括补体激活产物、花生四烯酸代谢产物及促炎因子如肿瘤坏死因子α、IL6、IL8等，从而减轻全身炎症反应[20-21]，并通过超滤排出体内过多水分减轻血管外肺水肿[22]，改善脓毒症合并ARDS的预后。

综上所述，脓毒症诱导的ARDS以肺泡—毛细血管急性损伤为主要致病特征，目前脓毒症所致ARDS的机制并未完全清楚，针对脓毒症所致ARDS 复杂的炎症联级反应，应联合使用多种治疗手段，更多地探索ARDS发生的机制有利于更好地早期诊断和治疗，提高ARDS患者的生存率。