他汀类降血脂药物的治疗研究进展

焦 静

天津黄河医院 300110

人体中血液脂质成分主要由TG、TC组成，也包括少量磷脂、游离脂肪酸(Free fatty acids，FFA)等成分。临床上将成人空腹血清TC水平>5.72mmol/L、TG水平>1.70mmol/L判定为高脂血症。大量临床研究表明，高脂血症是导致动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)非常重要的危险因素，而AS会进一步致使组织供血不足，引发脑卒中、冠心病以及心梗等严重心血管病症，严重威胁人们健康[1]。他汀类药物是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，自1987年首个他汀类药物上市并应用于临床以来，他汀类药物一直被认为是改善机体血脂异常最有效的措施，且在降低总死亡率上临床获益最大，奠定了其防治心血管疾病的基石地位[2-3]。本文对其在临床应用现状、联合应用降脂药疗效、不良反应、发展前景方面作如下综述，以供参考。

1 他汀类药物的临床应用

1.1 调脂作用 他汀类药物又称作HMG-CoA还原抑制剂，是目前应用最为广泛的理想降血脂药物。其在用于治疗高脂血症时，通过抑制TC合成酶中的限速酶-HMG-CoA 还原酶，使肝脏合成TC受限, 从而降低细胞内游离TC, 反馈调节细胞表面LDL受体活力，有利于细胞内LDL受体增加，活性增强，促进循环血液中LDL、VLDL清除，降低血浆TG和LDL水平，同时也能升高HDL水平,起到降低有或无As性疾病患者不良心血管事件的发病率[4]。市面上最见他汀类降血脂的药物有普伐、洛伐、氟伐、辛伐、阿托伐、匹伐以及瑞舒伐他汀等，其中阿托伐以及瑞舒伐他汀是近年来新出的人工合成他汀药，而匹伐他汀作用时间长、安全性高，是潜在的“超级他汀”。而从近年来医学界对他汀类药物的“me-better”分析研究来看，也主要集中在后3种药物上[5]。

1.2 对心力衰竭的作用 近期大量研究[6]表明，他汀类药物可延缓慢性心力衰竭的疾病发展进程, 对充血性心衰亦有明显的疗效获益。

1.2.1 对神经内分泌的影响。心肌肥大是心衰的始动以及独立危险因子。动物实验[7]发现，他汀类药物可以逆转培养鼠心肌细胞中Ang-Ⅱ介导引起的心肌细胞肥大。肥厚心肌病转基因兔研究显示，辛伐他汀用药能使其心肌肥厚以及纤维化及早消退,并改善转基因兔的心肌收缩以及舒张功能。

1.2.2 对心肌细胞凋亡影响。他汀类药物可激活PI3K/Akt/eNOS/N0通路, 抑制心肌细胞凋亡, 提高一氧化氮生物活性, 使得eNOS mRNA更加稳定。而心肌细胞凋亡是心衰从代偿期逐渐走向失代偿时期的重要转折点。

1.2.3 对冠心病的影响。在冠心病5项大规模临床试验, WO-SCOPS、美国冠脉粥样硬化预防研究、胆固醇和冠心病不良心血管疾病复发事件试验(CARE)、LIPID等研究结果证实:他汀类药可减少冠心病事件的发生率，有效降低相关病死率，且未见非冠心病死亡率的增加[8-9]。这些研究成果使得他汀类药成为近年来临床治疗冠心病、尤其是ACS的一个热点课题。

1.2.4 他汀类药物与高血压。RAS在高血压发病中起着重要作用, Ang-Ⅱ是效果最强的内源性升压物质激素，是RAS重要成分。AT1受体介导生物学效应，Ang-Ⅱ通过对血管平滑肌上AT1受体产生作用，使动脉血压升高。Dimmeler等研究报道，他汀类药物可发挥类似VEGF作用,增加机体血液循环中内皮细胞数量。而内皮细胞能促进血管活性物质分泌，对血管壁紧张度的调节、抑制平滑肌增殖具有一定效果，延缓高血压疾病进展。

1.2.5 其他作用。近年来一项大规膜研究结果显示，他汀药物降低结肠癌、乳腺癌等恶性肿瘤的发生率，具有抗肿瘤作用。美国研究者发现, 他汀类药物可延缓有长年吸烟病史患者的肺功能下降。他汀类药物还可用于治疗骨质疏松症、骨折、甲亢、转移性骨病等疾病，有利于促进骨骼形成。有研究[10-12]显示，年龄>50岁的男、女予以他汀类药物预防性治疗，大大降低骨折发生率, 短期使用在不同骨骼位点均可起到保护作用。

2 调脂药物的联合应用

他汀类药物与其他调脂药物联合应用作用显著，副作用少，且可显著降低总病死率。针对不同血脂异常类型及调脂途径，有不同的调脂药物的联合应用方案。对他汀类药物已经采取了最大耐受剂量治疗，但是血浆LDL-C水平仍未达预期目标的患者，可首先考虑联合依折麦布治疗。贝特类药物可降低血浆TG水平，升高HDL-C水平，与他汀类药物联用应用可改善血脂异常患者的血脂谱。大量研究表明，非诺贝特联合他汀类降脂药具有良好的安全性，故对心血管病高危患者应该在他汀类药物基础上联合非诺贝特治疗。虽然，贝特类的药物代谢途径与他汀类药物近似，两者联合应用可增加肝酶异常、肌炎及肌病的风险，不良反应增加，但该研究深入研究发现，联合非诺贝特在中国人群中的临床使用是安全的，未发生横纹肌溶解不良事件。吉非贝齐联合他汀类药物时，相互作用概率加大，并且风险性明显增加，对于此种联合用药应注意。PCSK9抑制剂是近年调脂药物的研究热点，在欧美国家将其与他汀类药物联用治疗严重血脂异常，降低LDL-C水平来降低高心血管风险性。PCSK9在国内尚处于临床试验阶段，短期内在调脂治疗市场未占据优势。

3 他汀类药物不良反应

多数人采用他汀类药物单一治疗具有良好的耐受性，不良反应常多出现于用量大者。我国人群应用大剂量治疗的耐受性明显低于欧洲人，有研究[13]显示，我国人群大剂量应用时会出现谷草及谷丙转氨酶水平的升高、增加肌肉不良反应。但是绝大多数患者转氨酶升高不超过3倍，多呈一过性，通常在药物减量或者是停药后1个月恢复，无需予以特殊的治疗处理。他汀类药物肌肉还会出现肌炎、肌痛和横纹肌溶解等不良反应。临床上采用他汀类药物治疗可能出现记忆及认知功能障碍，但是其发生率均不高，停药后可逆。在2008年一项评价瑞舒伐他汀治疗疗效的干预试验报道发现，其糖尿病的发生率明显增加，这重燃了临床对于他汀类药物治疗以及糖尿病发生率之间的关联兴趣[14]。随后一项囊括荟萃分析证实，采用他汀类药治疗的患者，其4年间发生糖尿病的风险与安慰剂组患者比较增加9%。尽管他汀治疗会伴随糖尿病的发生风险，但这种风险和其降低冠状动脉事件疗效相比，风险非常小。当比较他汀类药物与致糖尿病风险药相比，他汀类药物致糖尿病低得多。此外，他汀类药物已经证实可以降低糖尿病中预防心血管事件发生率。因此，在合并心血管风险或冠脉疾病治疗中，虽然会有发生糖尿病的小风险，但其对心血管治疗的获益大得多。

4 未来和展望

他汀类降血脂药物作为临床常用药，多年临床实践证明，其可调节体内血脂水平。且临床有大量实验研究表明，无论是对于疾病的预防还是治疗角度，他汀类降血脂药物的合理应用，可降低心血管不良事件发生[15-16]。

就目前资料看，他汀类降血脂药物总体治疗的安全性是可靠的。患者耐受性良好，药物不良反应发生率较低。鉴于他汀类药物在积极治疗心血管病的疗效以及预防中获益大于其可能发生的风险，因此，临床应评估患者具体情况，尽量做到合理化给药，但不能忽视其潜在不良反应，治疗期间需监测其安全性，早期发现，避免出现严重副作用。他汀类药除降脂作用之外，还可通过抗氧化应激、抑制机体炎症反应等方式起到抗血栓、改善内皮功能、调节免疫反应的作用。越来越多的效用被人们所认知。深入了解其对相关疾病的作用机制，以及多效性仍具有重要意义。