肥胖危重患者美罗培南PK/PD的对照研究

金 路，张海霞，葛卫红

南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京210008

美罗培南为广谱β内酰胺类抗菌药物，尤其对革兰阴性菌有强大的抗菌作用，因此被广泛应用于重症感染患者。目前美罗培南的给药剂量方案是通过健康人群、非肥胖患者或非重症患者临床实验获得的药动学（pharmacokinetic，PK）数据制定的。然而，重症患者的PK参数往往会发生改变，例如心输出量的增加导致了药物清除率（clearance，CL）的增加；肾脏或肝脏功能受损则会使CL下降；毛细血管渗漏造成了药物表观分布容积（volume of distribution，Vd）的增大[1]。肥胖可能进一步加剧PK的变化：脂肪组织及体液的增加会导致Vd的增大，肥胖患者易发生的高血压和糖尿病肾病则会降低药物的CL[2]。因此，对肥胖重症患者使用常规剂量可能导致抗菌药物的血药浓度不足或过高，从而造成抗感染疗效不佳或发生不良反应。

尽管全球范围内肥胖患者在增加，但是肥胖重症患者美罗培南的给药方案临床研究仍然很薄弱。临床医生往往运用传统陈旧的公式进行肥胖患者用药剂量的计算，却无法确保剂量的合适[3]。我院已常规进行美罗培南的治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM），因此本研究回顾比较了重症监护室（ICU）中的肥胖患者与非肥胖患者美罗培南的PK/PD达标率，从而评估肥胖重症患者美罗培南剂量是否需要调整。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选自我院ICU 2017年1月~12月应用美罗培南的患者，分为肥胖组（体质指数≥28 kg·m-2）38人，对照组（18.5 kg·m-2≤体质指数<24 kg·m-2）37人。收集患者的人口统计学信息、疾病类型、病原菌、生化指标、急性生理与慢性健康评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）、序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）、是否进行肾脏替代治疗（CRRT）等。

1.2 给药剂量与血样采集

两组患者美罗培南的初始剂量都为1g q8h，静滴3 h，之后根据肌酐清除率进行剂量调整。在第二天给药前（T0）和静滴结束后（T3）抽取3 mL静脉血，立即以3000 r·min-1离心10 min，取血浆放入1.5 mL试管中，－80℃冰箱中保存备用。

1.3 药物定量分析

采用高效液相色谱（HPLC法）连接紫外检测器测定美罗培南的血药浓度。

1.4 计算药代动力学参数

由于美罗培南Vd较小、蛋白结合率很低，且几乎全部从肾脏清除，故采用一室模型。将T0获得的美罗培南谷浓度Cmin和T3获得的峰浓度Cmax，使用WinNonlin5.2软件（Pharsight Corporation，USA）计算药代动力学参数。

1.5 美罗培南PK/PD

将100%T>4MIC（给药间隔时间内美罗培南浓度一直大于4倍MIC值），即Cmin/MIC≥4作为靶目标，得出超MIC值时PK/PD的达标情况。根据美国临床和实验室标准协会CLSI制定的《抗微生物药物敏感实验标准文件（2017版）》，美罗培南的药敏试验标准为：MIC≤2.0μg·mL-1为敏感，4.0μg·mL-1为中介，≥8μg·mL-1为耐药。故将Cmin≥8μg·mL-1作为PK/PD靶目标。

1.6 统计分析

采用GrapmPad Prism 7软件统计分析。对连续变量采用中位数加四分卫距 （interquartile range，IQR）的表示方式并使用t检验。对分类变量采用数值和百分比的表达方式并使用Wilcoxon秩和检验。运用二元回归分析得到各参数对PK/PD达标率的影响，获得比值比（ORs）和95%置信区间（CIs）。以P≤0.05作为显著性差异。

2 结 果

2.1 一般人口学资料与临床指标

本研究共纳入75例ICU患者，分肥胖组38人，对照组37例，两组间除了体重和BMI数值有统计学差异，其他人口学资料均无显著差异。其中肺炎为主要的疾病类型，在两组间分别占47%和54%；而病原菌主要为铜绿假单胞菌，两组的检出率分别为32%和35%。见表1。

在美罗培南用药第二天获得的临床指标中，肌酐清除率、APACHEⅡ评分、SOFA评分、进行CRRT治疗人数的百分比均无显著差异。见表2。

表1 患者人口学与一般临床资料

表2 美罗培南使用第二天患者血药浓度检测的临床指标

2.2 美罗培南PK/PD结果

本研究共获得美罗培南谷浓度数据75例，其中肥胖组38例，对照组37例。所有75名患者美罗培南的谷浓度变异系数达到75%，若按100%T>4MIC，即Cmin/MIC>4作为靶目标，两组的达标率分别为78.6%和81.5%，无显著性差异。见图1（A）。

达标率影响因素的多因素回归分析显示，年龄、性别、肾功能、APACHEⅡ评分、机械通气治疗均不构成危险因素，只与是否接受CRRT治疗有显著相关，P值为0.003。见表3。

因此，将患者分为CRRT肥胖者组（n=19），CRRT对照组（n=19），非CRRT肥胖组（n=19）、非CRRT对照组（n=18）进行亚组分析。从图1（B）中可以看出，在没有接受CRRT治疗的患者中，肥胖组的PK/PD达标率为73.7%；而对照组为100%，P=0.009。进行CRRT治疗的患者中，肥胖组和对照组的达标率分别为84.2%和88.9%，两组无显著性差异。

图1 肥胖组与对照组美罗培南C min与MIC的比值

表3 影响PK/PD达标率的影响因素分析

将T0获得的美罗培南谷浓度Cmin和T3获得的峰浓度运用一室模型计算得到各组间药动学的参数差异，见表4~6。分别从表中看出，总的肥胖组和对照组的分布容积（Vd）、清除率（CL）、半衰期（t1/2），均无明显差异。但在亚组分析中，非CRRT组中，肥胖患者的Vd要显著高于对照组，P=0.033，且CL也明显高与对照组，P=0.029；而在进行CRRT治疗的患者中，肥胖组和对照组各个药动学参数均无显著性差异。

3 讨 论

本研究对比了重症肥胖患者与非肥胖患者的美罗培南PK/PD。两组的美罗培南谷浓度均呈现出很大的个体差异，这与以往对重症患者美罗培南的血药浓度研究结果是一致的；但两组间的浓度以及PK/PD达标率却没有显著性的差异。值得关注的，在亚组分析中发现没有进行CRRT治疗的肥胖患者PK/PD达标率显著低于非肥胖患者，提示这类人群可能需要加大给药剂量；而接受CRRT治疗的患者，肥胖并不影响美罗培南的药物浓度。

表4 不同分组患者Vd对比（数据采用中位数加IQR表示，Vd单位L）

表5 不同分组患者CL对比（数据采用中位数加IQR表示，CL单位mL·min-1）

表6 不同分组患者t1/2对比（数据采用中位数加IQR表示，t1/2单位h）

在药动学参数的对比中，两组间的表观分布容积、清除率和半衰期均无统计学差异，只在亚组分析中得到非CRRT的肥胖患者拥有更大的Vd和更高的CL[4]，这也解释了为何这一亚组的美罗培南浓度较低、PK/PD达标率显著低于对照组的原由。而进行CRRT的两组患者呈现出相似的药动学参数和PK/PD达标率，可能是由于CRRT治疗本身对美罗培南的浓度是有影响的[5]，这一影响减轻了肥胖对患者的药动学参数的改变，具体机制需要深入研究。

需要提示的是，本研究使用100%T>4MIC即Cmin/MIC>4为PK/PD靶目标，其中MIC的敏感值是根据美国临床和实验室标准协会CLSI制定的《抗微生物药物敏感实验标准文件（2017版）》中美罗培南对铜绿假单胞菌的敏感折点MIC=2μg·mL-1计算的。若患者的美罗培南实际药敏结果是更高的MIC值，则患者的PK/PD达标率将低于本研究。

综上所述，本研究为肥胖重症患者和非肥胖重症患者美罗培南PK/PD的病例对照研究。两组在PK/PD达标率上相当，但非CRRT的肥胖患者显示出了与对照组显著性的药动学参数差异和PK/PD达标率的下降，提示这类患者可能需要提高美罗培南的剂量。同时，所有患者在美罗培南谷浓度上个体差异很大，有必要进行实时的TDM调整。