国内甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移术前彩超评估现状

陈伟超 姚繁 杨安奎

甲状腺癌的发病率逐年上升，2018年甲状腺癌在全球新发病例达567 000例，发病率位居癌症发病率第九位，女性发病率第五位。我国甲状腺癌发病率以每年20%的速度持续增长。甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲状腺癌中最常见的病理类型，大部分发展缓慢，预后较好。其特点是容易早期发生区域淋巴结转移，大部分PTC患者在确诊时已存在颈部淋巴转移，其中最常见的部位是中央区淋巴结，转移率20%～90%［1-3］。大多数国家、地区的指南对于cN1期的处理均需进行治疗性的清扫，而对cN0期是否进行中央区淋巴结预防性清扫存在一定的争议。2009年至2015年的ATA指南对此也持保留态度，对于肿瘤较大或风险较大的情况，建议进行预防性清扫，而对T1期或T2期的患者不建议行预防性清扫。不同国家、地区对cN0期预防性清扫也有不同的处理建议［4-7］。本指南推荐常规进行预防性清扫，并且中国指南也推荐在保障功能前提下进行预防性清扫。cN0期的预防性清扫争议主要在于其利弊，由于甲状腺乳头状癌良好的预后，缺乏大规模的前瞻性试验数据，此争论短期内也无法得到答案［6］。cN0患者的隐匿性转移率可达30.2%～84.3%。cN0的定义和评估是否可靠值得探讨。2015年ATA指南推荐术前彩超作为甲状腺及其区域淋巴结评估的首选检查［4］。然而，虽然术前彩超在侧颈淋巴结转移的诊断效能较高，敏感度达64%～93.8%，但其对中央区淋巴结转移的诊断敏感度较低，且差异较大（10.3%～63.63%）［8-11］。因此，本研究进行了多中心的PTC中央区淋巴结转移术前彩超评估的现状调查，以期为规范化中央区淋巴结转移术前彩超的评估及手术方式的制定提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集我国华东、华南、华北、华中、西北、西南等地区13家大型三甲医院在2017年1月至2017年12月任意2个月内连续100份甲状腺乳头状癌患者的术前彩超报告及手术病理报告资料。除去术前彩超报告与手术病理报告不匹配或缺失者，共收集1 015例彩超报告与手术病理报告匹配且完整的患者资料，其中男性226例，女性789例；年龄9～76岁，平均年龄（43.1±11.5）岁。825例行中央区淋巴结清扫，均有术后病理证实。

1.2 诊断标准

针对进行了中央区淋巴结清扫的患者，以术后病理诊断为金标准，分为中央区淋巴结转移组和无转移组，通过两种淋巴结判定方式计算术前彩超诊断的敏感度、特异度、准确度、漏诊率、阳性预测值和阴性预测值。诊断标准：1）假设以彩超报告发现/描述中央区淋巴结作为转移性淋巴结；2）以彩超报告判断/考虑典型的中央区淋巴结转移作为诊断标准。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。以病理学诊断为金标准，计算出2种术前彩超诊断标准下的敏感度、特异度、准确度、漏诊率、阳性预测值和阴性预测值。

2 结果

共收集1 016例患者资料（表1）：925例术前彩超对中央区淋巴结进行评估，其中825例行中央区淋巴结清扫，中央区单侧清扫522例，双侧清扫605例；术后中央区淋巴结转移组384 例，无转移组441 例，转移率46.55%。202例同时行侧颈淋巴结清扫，其中133例侧颈淋巴结转移，69例无侧颈淋巴结转移。

13家医院中仅1家医院淋巴结评估率较低，仅为20.8%，其余医院对大部分的病例进行了淋巴结评估（71.4%～99.1%），有4家医院对所有的病例均进行了淋巴结的评估。以发现中央区淋巴结为判断标准，仅1家医院的检出率达50.0%，61.5%（8/13）医院检出率为14.0%～30.0%，其中检出率最低的医院仅3.0%。以典型的中央区淋巴结转移征象作为判断标准，检出率最高的医院仅33.0%，大部分医院的检出率均低于5.0%，其中4 家医院的淋巴结检出率为0。3/4以上的医院无论彩超是否发现中央区淋巴结均选择进行预防性中央区淋巴结清扫，另3家医院在彩超未发现中央区淋巴结时多选择不行中央区淋巴结清扫，而此3家医院在彩超发现中央区淋巴结时也有少数未进行中央区淋巴结清扫的病例。13家医院的中央区淋巴结转移率为28.3%（28/99）～70.7%（29/41），中央区淋巴结转移率高的医院侧颈淋巴结转移比例也较高，并且侧颈淋巴结转移比例较高时中央区淋巴结检出率在两种判断标准下均较高。

以发现中央区淋巴结为诊断标准，中央区淋巴结的检出率为18.9%（3.0%～50.0%），中央区淋巴结转移的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为33.59%、89.11%、63.27%、72.88%和60.65%（表2）。以典型的中央区淋巴结转移征象作为诊断标准，中央区淋巴结的检出率为8.2%（0～33.0%），中央区淋巴结转移的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为17.97%、97.96%、60.73%、88.46%和57.83%。

表2 2种判断标准对中央区淋巴结转移的诊断价值（全国13家医院术前彩超）

3 讨论

甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移率可达20%～90%，而cN0患者的隐匿性转移达30%～84%［1-3］。但目前针对PTC的中央区淋巴结清扫存在一定争议，从美国、欧洲、南美洲、本等地区的指南来看，对于术前临床检查发现或者影像学发现的淋巴结，均达成共识，需要进行治疗性的清扫。而对于术前考虑淋巴结阴性（cN0）的患者来说，中央区淋巴结预防性清扫与否是一个模糊的地带。本研究收集的资料同样显示cN0处理上的争议，有的医院会选择常规进行预防性清扫，而有的医院则不进行预防性清扫。

ATA 指南从2009 版本更新至2015年的版本时，对于预防性的中央区淋巴结清扫仍持保留态度。2015年ATA 指南和NCCN 甲状腺癌指南中一样建议T3、T4 期以及已有侧颈淋巴结转移时做预防性清扫。而针对T1 或者T2 期建议最好不要进行预防性清扫。相反的是，本甲状腺内分泌外科协会提出为了减少淋巴结复发建议常规预防性清扫，这一点可能与放射性碘治疗在本受到法律限制有关。国内2012年的指南对于cN0的处理也是高危因素患者可考虑行中央区清扫，低危患者建议在有技术保障的条件下行预防性清扫。所有的指南均提及，外科医生也应该根据自己的手术经验来平衡风险和收益之后进行预防性清扫［12］。

对于cN0的预防性清扫，大多数支持清扫者主要认为中央区淋巴结的隐匿性转移率高，预防性清扫能降低复发率，提高患者生存率，而反对者多考虑预防性清扫的术后并发症，且认为现在无权威的证据能证明预防性清扫的确能改善生存。由于甲状腺乳头状癌较好的预后，较长的随访时间一定程度上阻碍了对于预防性清扫结局的观察，评估预防性清扫患者10年总生存期的报道较少，且结果各有不同，并且对于预防性清扫后局部复发率的控制说法各异［13-17］。这些统计学意义不同的报道有不同的结果，可能因为纳入的病例中有相当一部分进行预防性清扫的患者因为术后发现淋巴结转移从而接受了放射性I131治疗（radioactive lodine，RAI），其平均RAI 剂量相对于未清扫的患者来说更高，并且此类患者在促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治疗中有更严格的控制标准，RAI和TSH抑制治疗很有可能覆盖了部分预防性清扫的局部控制作用［13］。而对于预防性清扫的并发症，大多数报道均提示预防性清扫患者术后的暂时性低血钙和暂时性的喉返神经损伤率较高，但永久性的甲状旁腺功能减退及永久喉返神经损伤发生率无明显差异［18］。

所以cN0的预防性清扫利弊仍旧没有结论，原因为：1）目前大多数cN0预防性清扫的研究均为回顾性的研究，证据支持力度不够；2）研究内容的缺陷，如未考虑治疗策略的发展变化、外科医生的经验水平差异、随访时间短和多中心合作研究较少等。ATA曾经预测如进行cN0 PTC 预防性中央区淋巴结清扫的多机构前瞻性随机化对照研究，预计需要7年时间，招募约5 840例患者，耗资达2 000万美元。说明在PTC 中进行预防性中央区淋巴结清扫的随机对照试验并不容易［19］。

对于需不需要进行预防性清扫这一问题，在利弊尚未定论之时，我们不妨重新思考cN0的定义，进行术前评估。2015年ATA指南指出超声是术前甲状腺及其区域淋巴结评估的首选方法，但超声在中央区淋巴结的评估上敏感度较低，约10%～63%，这是由于中央区淋巴结区域狭窄，位置较深，该区域的淋巴结较小，此时淋巴结的微钙化、囊性变受分辨力影响显示较差。由于淋巴结旁的气管和食管内的空气影响，使超声对于小淋巴结彩色血流的显示也较为困难。但是术前彩超因其易操作性、无放射性、易于判断良恶性等优点，仍然是全国多家医院首选的评估手段，而外科医生也多依靠术前彩超的报告辅助手术策略的制定，因而本研究针对全国多中心的术前彩超评估现状进行统计。

本研究结果显示不论是以彩超报告发现/描述中央区淋巴结作为诊断标准还是以彩超报告判断/考虑典型的中央区淋巴结转移作为诊断标准，多中心的总体敏感度不到35.0%。当以发现淋巴结为标准时，敏感度由17.97%升至33.59%，但诊断的准确度无明显的变化，分别是60.73%和63.27%。这可能是中央区淋巴结位置的特殊性对典型转移的中央区淋巴结性质的评估带来困难，导致检查者未能判断良恶性。而对于中央区淋巴结转移的评估情况，本研究的统计还体现在每家医院术前的彩超有无对淋巴结进行评估以及对中央区淋巴结的检出率上。本研究中大部分的医院均会对颈部的淋巴结进行评估并体现在彩超报告中。而对于中央区淋巴结的检出率则变化较大，其中1家医院尽管98.0%（97/99）的患者都对淋巴结进行了评估，但中央区淋巴结的检出率仅3.0%（3/99），恶性淋巴结的诊断率为1.0%（1/99），因此在术前彩超评估指导下的手术方案中仅24.2%（24/99）的患者进行了中央区淋巴结清扫，而其术后的中央区淋巴结转移率高达62.5%（15/24）。另一家对中央区淋巴结检出率高达50.0%（53/106）的医院，对恶性淋巴结的诊断率为33.0%（35/106），但其术后中央区淋巴结转移也高达57.8%（59/102）。其他术前彩超未诊断出恶性淋巴结的医院术后的转移率约40.0%。此外，本研究还发现部分医院对术前彩超判断的cN0患者并不进行中央区淋巴结清扫，有一部分医院是常规做中央区淋巴结清扫，而个别发现中央区淋巴结或诊断恶性淋巴结的患者也存在未进行清扫的情况，并且每家医院的中央区淋巴结转移率均较高。但大多数医院针对cN0的处理是倾向预防性清扫。这些结果说明目前中央区淋巴结转移的术前彩超评估还不够准确，手术策略和术前彩超的出入也说明了中央区淋巴结清扫的规范性未完全达成一致。

超声检查具有较强的主观性，检查者的经验水平影响着术前彩超的准确度，但是不同医院之间巨大的差异也说明术前彩超的评估有一定的可塑性和提高空间。本研究拟通过调查目前全国多家医院的术前彩超评估现状来反映普遍性情况以及存在的问题，以期共同探讨规范化术前彩超评估的可行性。规范化彩超报告格式，包括分区、部位和血管的关系，超声征象，淋巴结的判断等，对于无法判断性质的淋巴结需详细记录，尽量将主观性的判断依据使用更多的客观因素替代［20］。有报道［21］提示可以对甲状腺外科医生进行超声专业培训，外科医生进行的超声检查在淋巴结的检出率上更高，复发率也更低。但是此结论有待更多的研究验证，但对于可能更熟悉颈部解剖的外科医生来说，掌握超声技术会更利于术前手术方式的选择。随着技术的进步，多种术前检查方法的结合也许能够提高对中央区淋巴结转移的评估水平，有报道［22-27］显示彩超联合超声弹性成像或者联合超声造影能够增加淋巴结评估的准确度。除此之外，增强CT 和术前彩超的联合检查能够明显提高中央区淋巴结转移评估的敏感度。Suh等［28］报道单独使用彩超检查对中央区淋巴结转移评估的敏感度为38%，而联合彩超和CT 检查后敏感度可达57%。刘隆忠等［29］报道在术前彩超联合增强CT后，可将中央区淋巴结转移的敏感度提高至85%。

人工智能已被广泛应用于各种医疗领域，不断发展的技术使人工智能在影像学上得到更广泛的应用［30］，尤其深度学习算法在图像识别任务中有显著的进展。目前的影像学检查包括超声、CT 等的诊断均来自于放射科医生的视觉和经验诊断，医生的主观性和经验的积累直接影响了诊断的准确性，而人工智能能够大批量学习并识别图像中的各种数据，提供客观的评估，这是未来医学影像分析的发展趋势。Li 等［31］应用深度卷积神经网络的模型分析甲状腺癌的超声成像数据，发现其在识别甲状腺恶性结节方面与经验丰富的放射科医生相比有着类似的敏感度和更好的特异性。Lee 等［32］更是发现基于深度学习的计算机辅助诊断系统结合CT能够准确地评估甲状腺癌患者的颈部淋巴结性质。

上述研究提示对于PTC 中央区淋巴结转移的术前评估仍需完善。外科手术步入了精细化、微创的时代，低危、局限的甲状腺癌患者对于手术的美容性和功能保留要求也越来越高。近年随着热消融技术在甲状腺良性结节里应用越来越多，非手术的方式可能也是治疗局限性甲状腺癌未来的方向。国内的甲状腺微小癌消融治疗共识提及甲状腺微小癌消融的其中一个条件就是cN0［33］。但是，目前术前彩超对cN0 诊断的准确度尚存疑。若术前评估能够提高敏感度、准确度，cN0的隐匿性转移率明显下降，甲状腺癌原发灶的处理可能会出现更多手段。

本研究的局限性：1）虽为多中心的小样本量的资料收集与回顾性分析，但是纳入的病例数较多，反映的真实性更强；2）每家医院的彩超报告格式的不同可能造成淋巴结判断有差别；3）选择的多中心均为三甲医院，可能未能真实反映下级医院目前的术前彩超评估现状，因而未能观察到其在PTC中央区淋巴结转移术前彩超评估上存在的问题。

综上所述，目前PTC中央区淋巴结转移的术前彩超评估敏感度较低，导致cN0的隐匿性转移率仍然很高，因此2012年国内的甲状腺诊治指南对于cN0 的处理推荐符合国内目前评估现状，有现实意义，同样说明规范化术前彩超评估对手术方式的选择有重要指导意义。