PAI-1与冠心病相关性研究进展

王文彤 倪晶怡 张倩倩 孙 硕 陈艾东

南京医科大学，江苏省南京市 211166

在经济的迅速发展和生活质量的显著提高进程中， 冠心病已经成为多发病、常见病，有文献显示，60岁以上老人的发病率高达60%，而病死率可高于50%，对老年人的生命安全构成了严重的威胁[1]。冠心病不但严重威胁人们的生命健康，还会对家庭和个人造成沉重的经济负担，降低患者的生活质量。根据2009 年的中国城镇居民平均收入，如果急性心肌梗死事件发生，医疗花费将占据城市居民可支配收入的7/10，是农村居民人均纯收入的2倍以上[2]。找出治疗冠心病的更优方案和药物迫在眉睫，而PAI-1在冠心病等心血管疾病的发生发展过程中起到了关键作用，所以对PAI-1的研究为冠心病等多种心血管疾病的治疗和缓解提供了新的思路和方法，本文就此做一综述。

1 PAI-1

PAI-1是尿激酶型纤溶酶原激活剂和组织型纤溶酶原激活剂的天然抑制剂。Astmp和Brakman于1963 年首先在孕妇的血浆中检测出血浆PAI物质。PAI可分为4种物质:内皮细胞型 PAI(PAI-1)、胎盘型PAI(PAI-2)、尿型 PAI(PAI-3)和protease-nexin(PAI-4),发挥最关键作用的是 PAI-1。PAI-1在血液中担任着不可或缺的纤溶酶原激活物生理性抑制剂的角色, 其活性有着明显的昼夜节律性，在早晨最高,而下午和傍晚较低。

1.1 PAI-1的合成和分泌 PAI-1主要位于人体内的肝与脾之中，而水平最高的是分布于肝脏内的PAI-1，在肺、肾、心肌和脑等多种组织内均发现存在活性PAI-1。很多种细胞都具有合成 PAI-1的功能，其中正常情况下有脂肪细胞、肝细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、肾小球系膜细胞等，病理条件下，肿瘤细胞和炎症细胞也是来源[3]。也有研究显示血小板也具有合成分泌贮存PAI-1物质的作用。

PAI-1的合成与分泌受许多因素的影响，促进PAI-1表达的有凝血酶、低密度脂蛋白胆固醇、糖皮质激素、葡萄糖、胰岛素、血管紧张素Ⅱ、表皮生长因子以及转化生长因子-β等，而在β-肾上腺素能受体阻滞剂、雌激素和白细胞介素-6作用下 PAI-1水平可明显降低。近年的研究中，Jean Amiral等发现凝血酶对于PAI-1的生成有影响[4]，Asmita Pant等的研究表明凝血酶与肝脏相比，引起肝动脉内皮细胞PAI-1的释放量增加，具有较小的预储存贡献和随后更大的增加[5]。李菊英[6]发现PAI-1的水平与 Clock、Bmal1 基因多态性有相关性。指出Bmal1 基因和 Clock 基因位点的多态性对于PAI-1的非正常表达可能起到了很大的作用。

1.2 PAI-1的作用 PAI-1以活性状态分泌进入血浆中，其主要生理功能为：在人体结缔组织的纤溶、炎性反应、补体激活和凝血、演变等过程中可对蛋白起到非常重要的抑制降解的作用；保护膜螺旋板不被来自于血浆的酶降解；对于保证组织结构的完整性可以起到维持细胞间的接触面的作用；对u-PA 和t-PA起到具有特异性的抑制作用，从而影响到细胞的诸多生理功能，例如神经的生长、胶原的激活和组织的修复等；在一个细胞周期之中，活性PAI-1 在细胞中的沉积凝聚以及其转录的改变，对于细胞正常形态的保持、细胞的数目增多、细胞与其间质的黏附、信号的转变与传递和基因正常表达等都有着关键性的意义。

许多科研结果均表明代谢综合征的重要特征之一就是PAI-1 水平的升高，后者与胰岛素抵抗、体重过大、心血管疾病、2型糖尿病、高血压和脂代谢紊乱均有密不可分的关系，与脂肪在内脏部位的蓄积也有关[7]。Ran Jin等的文章中指出越来越多的证据支持PAI-1在肥胖相关代谢异常中的机械作用。 PAI-1的减少对于正在进行的肝损伤和降低相关的心血管风险可能是一种有前途的治疗策略[8]。Mohamed Moustapha等的研究中发现，PAI基因的多态性是突触症T2D患者血浆PAI-1水平的主要决定因素，雄激素分布、血脂异常和高血糖在这一变化中起着不可忽视的作用[9]。Panagiotis Flevaris等研究指出PAI-1是哺乳动物心肌纤维化的重要抑制因子，用PAI-1定义了一种新的心肌细胞特异性调节TGF-β产生的机制，解释了PAI-1缺乏在促进心脏选择性纤维化中的矛盾作用[10]。Nirali Talati等研究的结果也表明PAI-1是实验性肝损伤肝纤维化的重要调节因子。除此之外，PAI-1和TPA活性之间的平衡是APAP过量后肝脏病理学的一个重要决定因素[11]。近年来的研究发现了许多新的PAI-1的抑制剂。如Tsuge Minori等指出PAI-1抑制剂SK-216可作为预防骨肉瘤肺转移的新药物[12]。Tingting Han等的研究表明紫草素可能代表PAI-1的一种新的小分子抑制剂，它很可能成为治疗血栓和纤维化的先导药物[13]。

2 冠心病

全球范围内， 冠心病是许多国家人们死亡的重要因素，是一种对人们身心健康具有巨大威胁性的多发的心血管事件。近年的统计资料指出，我国有1 100万冠心病患者。《2016年中国卫生和计划生育统计年鉴》的数据指出，2015年中国城市人口因冠心病去世的比例为110.67/10万，农村人口的比例为10.91/10万。

患者的冠状动脉发生病变，出现粥样硬化现象进而导致血管狭窄或阻塞的疾病称为冠心病。冠状动脉出现了功能性病变，引起心肌缺血、缺氧甚至坏死，从而导致了心脏疾病的发生。冠心病的发病机制为冠状动脉供氧量下降、心肌需氧量上升亦或是两者共同发挥作用的最终结果。

医学界非常重视冠心病相关的预防与治疗。目前在临床上仍未能发现明确的病因，大多数人同意是由遗传、肥胖、高血脂症、高血压等众多原因引起的。调查发现早发冠心病的危险因素主要有高血压、血脂异常、早发家庭史吸烟等[14]。付丽等的研究中指出女性中绝经年龄早并且患有高同型半胱氨酸血症、糖尿病、肾功能损伤及 LDH-C的患者应得到积极且及时的干预，以及早预防治愈早发冠心病[15]。随着医学专家们对冠心病更加深入地研究，Marc J. Mathews等将牙周炎与冠心病发病联系起来，并提出了一个完整的冠心病综合模型[16]。且医学专家们发现抑郁、焦虑等精神心理因素在冠心病事件的产生、发展过程中存在着不可小觑的影响。近年许多研究指出冠心病事件的发生很可能与9p21区域的遗传变异有关。郑东春等的研究数据表明中国居民冠心病的易感位点不是rs2383206位点，而rs238207位点的AA基因型很可能起到冠心病的保护基因型的作用[17]。李新等的研究指出ApoE基因的多态性可影响到患者体内的血脂代谢紊乱，从而对冠心病的发展过程发挥作用[18]。

3 PAI-1与冠心病的相关性

冠心病是由于脂类沉积于冠状动脉的内壁，在血管内壁由于纤维组织增多、血管内部平滑肌增生等原因而呈现出了血液流动缓慢、血管腔狭窄、粥样硬化的一种多发性疾病。纤溶系统具有控制人体血液凝固的作用，纤溶系统活性偏低时会出现动脉和血栓粥样硬化的现象，而血浆PAI-1是纤溶系统中主要的调节因子之一,纤溶过程中很重要的环节之一就是使纤溶酶原转化为纤溶酶,在该环节中，t-P A 与PAI-1以等分子的形式结合, 发挥作用使原始活化因子灭活, 可以起抑制纤溶酶原活化剂的作用, 从而达到影响凝血系统和血浆纤溶的平衡作用的目的, 最终影响着心血管疾病的产生与发展。

近年大量研究数据皆证实，冠心病患者体内 PAI-1的水平相比非冠心病患者明显增大，而且PAI-1的表达水平在不同类型的冠心病患者之间也有所不同。Smith等对两千余名男性患者进行了长达13年的调查研究，结果证实了PAI-1在患冠心病人群体内的水平显著高于未患冠心病人群。李妍等发现，冠心病患者中急性冠脉综合征(ACS)组患者血清中PAI-1 水平明显较无症状心肌缺血(SMI)组和稳定型心绞痛 (SAP) 组患者高[19]。卢思稼研究表明，PAI-1表达水平的增高在老年女性冠心病患者中相比男性患者更加显著，因此，检测PAI-1水平在老年女性患者人群中预测冠心病事件发生概率作用更显著[20]。

詹莉等研究表明血浆中的PAI-1 水平随着急性心肌梗死事件的发展过程不断降低，可能损伤纤溶系统功能及冠脉内皮细胞功能[21]。芦淞哲在研究中发现，冠心病患者的血清中PAI-1的表达水平与病情呈正相关关系[22]，而根据大量研究文献，PAI-1与冠心病事件的发生和动脉粥样硬化病变有着极为密切的关系，它们之间通过相互协同、诱导的作用共同对冠心病事件的产生、发展等过程产生影响。

4 展望

鉴于PAI-1与冠心病的相关性，其血浆浓度的检测可作为冠心病治疗效果评判的一项重要依据，相关研究也证实了这一假设。戚筠等研究表明冠心病患者服用麝香保心丸后，PAI-1分子的水平明显降低，可发现麝香保心丸具有显著的调控失衡状态的纤溶—抗纤溶系统的作用[23]。古孜丽努尔·吐尼亚孜等发现利用丹参酮对冠心病患者进行治疗后，患者的血清中PAI -1 水平的改善程度均显著高于对照组，表明丹参酮对于治疗冠心病具有显著的疗效，对于血管内皮功能和纤溶活性的改善有很大作用，且使用安全有保障[24]。章怡祎等研究发现冠心康可以抑制PAI-1基因的表达，还可以调控心脏钟控基因PAI-1mRNA 的节律，这可以解释利用中药干预动脉粥样硬化过程的分子机制[25]。综上所述，监测PAI-1水平可作为评判冠心病疗效和预后的重要指标。