在药剂学中微球制剂制备方法研究

2019-02-15韩宁娟牛睿葛维娟刘荣利李瑶窈

生物化工 2019年2期

韩宁娟，牛睿，葛维娟，刘荣利，李瑶窈

（西安培华学院，陕西西安710125）

微球是指药物溶解或分散在高分子、聚合物中形成的微粒分散体系，适用于在胃肠中易失活、难透过消化道黏膜、生物利用度极低的药物，也适用于半衰期短、需频繁给药的药物[1]。将药物制成微球可延长药物的释放时间，减小毒副作用，提高患者的顺应性[2]。微球的制备关键在于不仅要保持药物原有的活性，还需要药物包封率高、微球粒径均一、制备工艺重复性好。这就要求在制备微球时，不仅要非常了解药物自身的理化性质，还要非常熟悉常用辅料的性质及乳化工艺技术。

本文从缓释微球的优点、制备方法及质量控制三个方面进行综合阐述，为缓释微球的进一步研究提供依据。

1 缓释微球的优点

1.1 防止药物失效降解

植物抗病激活剂苯并[1,2,3]噻二唑-7-硫代羧酸甲酯（BTH）易发生降解失效，且给药浓度过大时，又对农作物产生毒害作用。魏显峰等[3]采用乳化-外源凝胶法制备成外观圆整，大小均一，平均粒径为（1.98±0.32 mm）左右的BTH缓释微球。BTH微球平均载药量为11.14%，平均包封率为81.52%。体外释药试验证明微球可持续释放12天，累计释放量达到61%。将药物BTH用无毒、无副作用、生物相容性好的海藻酸钠和壳聚糖高分子材料包封于微球中，制备成微球。不仅可延缓药物的释放时间，减少药物使用频率，提高药物的生物利用度，而且由于药物有高分子材料，可防止微球内的药物受外界环境影响而分解失活，提高药物的稳定性。

1.2 延长药物在体内有效浓度时间

洛伐他汀是治疗心血管疾病药物，在临床上用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，但由于其体内半衰期短，服用后可出现明显的药物突释现象，副作用大。张敏等[4]采用乳化溶剂挥发法制备了两种洛伐他汀聚乳酸缓释微球，10天内体外累积释放率可达34.81%和40.96%。

1.3 使用频率高，患者顺应性差

雌三醇乳膏需每日使用，患者顺应性差。张丽花等[5]采用 O/W单乳法制备雌三醇微球，具体方法是将雌三醇和可生物降解的聚乳酸-羟基乙酸高分子材料用一定溶剂溶解后，用注射器滴入到聚乙烯醇溶液中，形成O/W乳液，经过处理，冷冻干燥，可得粒径约3μm。载药量为19.1%，包封率为95.5%的雌三醇微球。体外释药实验证明其具有明显的缓释效果，能有效降低患者的服药频率，提高患者的顺应性。

1.4 延长药物在某一特定部位的滞留时间

抗结核药物异烟肼在肺部滞留性不佳，需要患者频繁用药，导致患者的顺应性差。张丽梅[6]等采用喷雾干燥法制备了平均粒径为0.161μm的PLA微球，使得药物在大鼠体内持续释放达到4周。

2 制备方法

微球的制备方法很多，目前常用的有乳化-溶剂挥发法、喷雾干燥法、相分离法、超临界流体沉积法和热熔挤出研磨法等，可根据药物的性质、制备微球的目的选择合适的方法。

2.1 乳化溶剂挥发法

乳化溶剂挥发法适用于亲脂性药物，用水包油（O/W）方法进行制备，具体方法①根据药物的物理性质选择相应的PLGA修饰的末端基团，②选择合适分子量大小的PLGA，③通过控制PLGA分子量，溶剂的浓度及第一相与第二相的比例及搅拌速率，控制制备的PLGA微球[7]。

2.1.1 单乳法

单乳法，主要适用于不溶于水或水溶性较差的药物。具体方法是将药物溶解或混悬于高分子溶液当中，然后将得到的混合物分散在与其不相容的含有乳化剂的水相中，不断搅拌，使溶剂挥发，得到固体微球。

张丽花等[5]采用单乳法，先将雌三醇溶解溶于NMP，再加入适量的二氯甲烷和PLGA，超声溶解后，用针头将雌三醇溶液缓慢注入到聚乙烯醇溶液中，制备成了雌三醇微球。

2.1.2 复乳法

复乳法适用于难溶于有机溶剂的水溶性药物。复乳法具体的制备方法：（1）将药物溶解于水中；（2）将PLGA溶于二氯甲烷等有机溶剂；（3）将两者高速搅拌后得到初乳；（4）将初乳置于外水相中，得到复乳（即W/O/W水包油包水乳浊液）。

简宇凡等[7]采用W/O/W复乳法制备盐酸多柔比星固体脂质纳米粒，在2～8℃条件下观察纳米粒96h内的稳定性，72h包封率无明显变化，20h体外释放接近100%。

2.2 喷雾干燥法

喷雾干燥法是将原料药分散于PLGA的有机溶剂中形成乳浊液，然后将乳浊液用喷雾干燥仪进行喷雾干燥，从而得到粒径均匀的微球。

张丽梅等[6]采用喷雾干燥法,将研磨后的异烟肼颗粒与含有PLA的二氯甲烷溶液混合制备成混悬液，再将混悬液用喷雾干燥仪进行喷雾干燥，可得平均粒径为5.62μm异烟肼PLA缓释微球。体外释放试验中,异烟肼微球23天累积释放70%,，达到了较好的缓释效果。

2.3 相分离法

相分离法是先将药物与聚合物如PLGA混合形成乳状液或混悬液，再通过向体系中加入无机盐、非溶剂或脱水剂，使聚合物的溶解度突然降低，从体系中同药物一起析出，形成微球（聚合物将药物包埋起来）。

郁晓等[8]采用相分离法制备两性霉素B微球，考察了共聚物、表面活性剂等对微球粒径大小、分布、包封率、体外释放等缓释性能的影响。

2.4 超临界流体法

超临界流体法是将药物、聚合物和超临界流体溶液混合均匀后，通过调整温度和压力使整个体系处于饱和状态，再通过改变温度和压力等，降低整个体系的饱和度，从而使溶质从整个体系中析出，实现聚合物对药物的包裹，形成粒径均一的微球。

陈鸿雁等[9]采用超临界流体法制备灰黄霉素微粒，使得药物在预膨胀段的加热不会提前析出。

2.5 热熔挤出研磨法

热熔挤出研磨法是将药物同聚合物或其他辅料进行熔融混合，得到均匀分布原料药的PLGA条块状产品，再对此产品进行研磨，得到颗粒状微球。可通过控制熔融温度和研磨条件来调整微球药物分布状态和粒径大小。

李林等[10]采用热熔挤出研磨法制备了布洛芬微球，改善了磺丁基醚-β-环糊精的吸湿性，提高布洛芬药物的溶出度。

3 微球的质量控制

微球的制备关键在于不仅要保持药物原有的活性，药物包封率高、微球粒径均一、制备工艺重复性好。通常评价微球的指标有微球形态、粒径及其分布、载药量、包封率及其释放度，有时还包括有关物质和溶剂残留等项目。

微球形态应是规则圆整，粒径均匀，且不存在空心状态的实体。另外，微球之间的流动性要尽可能好。微球粒径过大，易被体内的巨噬系统识别并清除出体外；而粒径过小则会使微球的表面积相对增加，突释量增大，从而降低微球的缓释作用。以1～100μm为宜。载药量、包封率要高。微球表面的药物通常会快速溶解，微球中药物的释放度要符合要求，不能出现突释现象。