血清雌三醇的生化与临床应用进展

[摘要] 血清雌三醇为妊娠期的主要雌激素，能直接反映胎儿-胎盘功能及胎儿宫内发育情况。在妊娠中晚期，胎儿和孕妇易受高危因素的影响而发生产科并发症，为了降低围生儿病死率和提高高危妊娠的诊断率，动态监测血清雌三醇水平有重要的临床价值。本文就血清雌三醇的结构及分泌、生物学功能、检测方法与临床应用的研究做一综述。

[关键词] 雌三醇；胎儿-胎盘功能；高危妊娠

[中图分类号] R714 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）06（b）-0031-04

The progress of serum estriol biochemical and clinical application

YU Caixia WANG Huifang ZHU Lili JIAO Manjing WANG Feng

Department of Laboratory， Zhuozhou Hospital， Hebei Province， Zhuozhou 072750， China

[Abstract] Serum estriol is the main estrogen during gestation period， it can direct response fetal-placental function and fetal intrauterine development situation. In the middle-late pregnancy， the fetal and pregnant women are vulnerable to the influence of risk factors and produce obstetric complications. In order to reduce the dead mortality of perinatal infants and improve the diagnosis rate of high-risk pregnancy， the dynamic monitoring of serum estriol level has important clinical value. In this article the structure and secretion， biological function， detection method and clinical application of estriol are introduced.

[Key words] Estriol； Fetal-placental function； High-risk pregnancy

血清雌三醇（estriol，E3）为正常人类胎盘产生的一种甾体类激素，孕期E3的合成与代谢依赖于完整的母体-胎儿-胎盘单位三位一体共同完成。长期以来报道证明，E3与胎盘功能密切相关，其分泌随孕龄及胎儿对母体需要量的增加而逐渐上升，以保证妊娠的正常进行。监测E3在孕妇血清中的含量有助于了解胎儿-胎盘功能，对降低围生儿死亡率，提高高危妊娠的诊断率，以达到优生的目的起一定作用。

1 E3的结构及分泌

血清E3是妊娠期由胎儿肾上腺皮质和肝脏分泌的一种与胎儿代谢有关的甾体激素，特别是妊娠晚期，90%以上的雌激素来源于胎儿-胎盘单位，并伴胎龄的增加而不断升高[1]。E3为雌二醇（E2）和雌酮的代谢物，非孕期主要由肝脏合成，妊娠期由于滋养层细胞缺少合成雌激素所需的酶，而胎儿肾上腺和肝分泌大量的硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S），它是E3的前驱物质，几乎全部由胎儿-胎盘单位合成。在妊娠期，母体内胆固醇在胎盘内转变为雌酮后由胎儿肾上腺转化为DHEA-S，再在胎肝中经过16-а-羟化酶迅速转化为16-а-羟脱氢表雄酮，运至胎盘在芳香化酶作用下转化为雌激素，再与母体中硫酸或醛糖酸结合后经肾脏排泄。

在妊娠过程中，血清E3含量不断升高，妊娠前期增高4.5倍，中期增高6.5倍，末期增高8.5倍。据莫伟[2]报道，正常孕妇血清E3值自妊娠25周起开始上升，至38周时达高峰，持续至足月。E3还可经母体肠肝循环被肠道细菌分解为游离E3（FE3），FE3占循环总E3的9.0%，为非水溶性且半衰期很短，仅FE3进入母体血循环，受胎儿、胎盘及母体的影响，且不经孕妇肾脏排泄[3]。Farina等[4]指出，孕中期游离E3水平的降低是不良妊娠结局的风险因子。当胎儿胎盘受损严重时，血管内皮的病变使胎盘缺血、缺氧、释放毒性因子，诱导大量滋养细胞凋亡，从而使血清E3值下降[5]。足月妊娠孕妇血清FE3正常值为>15 ng/mL，FE3<10 ng/mL则为异常[6]。刘爱胜等[7]研究发现，妊娠中期FE3明显高于对照组，并随孕龄的增高而增高，因此血中FE3的含量变化能反映胎盘功能和胎儿的健康状况。王昕等[8]报道，孕妇血清FE3正常参考值为（14.88±4.40）ng/mL，与文献报道相符[3]。但有人报道外周血E3含量日内值变化较大，其变异系数达30%，个别人甚至高达53%[4]，此容易造成胎儿胎盘功能判断准确性降低。因为妊娠过程中部分E3进入母体循环，另外部分进入羊水中，在整个妊娠期间，母体、胎儿与羊水不断的进行液体交换，使FE3在羊水中浓度处于相对恒定和平衡状态。为此，彭杨水等[9]开展羊水FE3测定，结果表明羊水FE3测定胎儿胎盘功能的阳性率比外周血高。羊水E3随胎龄增加而增高，可反映胎儿的成熟程度。

孕妇血清FE3值随着孕龄逐渐升高者，胎儿出生后良好，新生儿全部正常。而孕妇血清FE3随着孕龄逐渐下降者，新生儿窒息发生率明显增高；若持续低水平或突然急剧下降时，应考虑胎儿是否宫内死亡、先兆子痫、胎儿肾上腺功能不全、胎儿肝功能不全、胎儿先天畸形、无脑儿、胎儿发育迟缓、胎儿宫内窘迫等异常妊娠[10]。因此，对高危孕妇动态监测其血清E3水平，可以为判断胎盘功能、预测胎儿宫内状态及监护胎儿安全提供可靠的参考价值。

2 E3的生物学功能

E3是体内E2的代谢物，为妊娠期产生的主要雌激素，能促进阴道黏膜血管新生和阴道上皮损伤愈合；同时能增强宫颈细胞功能，使子宫颈肌纤维增生和肥大，促进其血液供应，从而增加宫颈弹性和柔软性。另外，E3有抗E2的作用，与E2竞争胞浆受体，降低子宫对催产素的敏感性，抑制子宫自发收缩，与E1、E2协同维持子宫相对静止，参加脐血流调节，降低脐血管张力，促进胎盘宫内发育。此外，对下丘脑和垂体有反馈性抑制作用，但不抑制排卵，仅对黄体能产生明显影响。

3 E3的检测方法

血清E3的检测方法很多，包括化学发光法、酶联免疫吸附法（ELISA）、放射免疫测定法（RIA法）、色谱法、血细胞凝集抑制试验法（HAIR）、补体结合试验（CF）、免疫电泳法（IE）、单向免疫扩散法等。色谱法灵敏度较低，检出范围窄；RIA法虽然灵敏度高、特异性强，但该法需要特殊的设备，具有放射性同位素污染以及标志物保存期短等缺点；ELISA法属于竞争性固相酶联免疫吸附分析方法，用辣根过氧化物酶标记，具有特异性强、敏感度高的特点，已能够满足临床需要；而全自动化学发光仪的应用使得ELISA测定的操作步骤和仪器设备更加简化，扩大了测量范围，减少了测量误差，加快了测定速度，有利于ELISA方法扩展到新的研究领域。因此，化学发光法测定雌激素实用性强，便于临床应用与推广。

4 E3的临床应用

4.1 妊娠高血压综合征（PIH）

莫伟[2]报道，轻度PIH血清FE3值与正常值近似；重度PIH血清FE3值在妊娠35周后明显低于正常组，且血清FE3值不再随妊娠进展而升高。Lee等[5]研究发现，PIH患者的胎盘滋养细胞浸润表浅，螺旋动脉重铸受阻，造成子宫胎盘慢性缺血缺氧，使滋养细胞分化异常，胎盘功能不良，使胎儿供血供能障碍导致不良妊娠结局，导致先兆子痫，血清E3值下降。韩连菊等[11]研究发现，低水平的E3产妇更容易并发PIH。蔡霞等[12]研究发现，PIH患者的合体滋养细胞、胎盘滋养细胞、蜕膜细胞的凋亡数量均明显高于正常对照组，与Allaire等[13]的研究结果相符。金克勤等[14]研究发现，妊娠合并高血压由于血管痉挛使管腔变窄，血流灌注减少，各组织器官缺氧及功能障碍，子宫胎盘血流灌注不足，绒毛纤维发生退行性变性、梗死、钙化，甚至出血和坏死，从而影响胎盘功能和胎儿发育，使胎盘合成的相应物质E3水平也降低。

4.2 胎儿宫内发育迟缓（IUGR）

IUGR是指子宫内的胎儿受到各种不利因素的影响，使其生长发育与胎龄大小不相符，主要表现为与相同孕龄的正常胎儿相比体重低，各组织器官细胞数目减少或重量降低，胎儿-胎盘单位功能异常[15]。张建平等[16]检测结果表明，IUGR组的胎盘绒毛稀少，血管减少，绒毛内间质增生，部分血管管壁增厚，管腔狭窄，合体滋养细胞结节增生，导致DHEA-S的生成量减少，造成胎盘合成 E3的量减少。E3是维持正常胎盘及胎儿发育的重要因素，其含量减少必将导致胎儿发育障碍。血清FE3的值从孕32周起开始平均水平明显低于正常组[17]，进一步表明，E3合成需胎儿胎盘单位的参与，血清E3水平可反映胎儿的发育情况。但由于E3的上升曲线与胎儿生长曲线相关，如连续测定曲线为“平坦型”，提示胎儿生长迟缓，应及早给予重视，加强对胎盘功能监测防止部分死胎的发生[18]；又由于E3值每天波动较大，应在一段时间内测4～5次[19]。

4.3 胎儿宫内窘迫（CFD）

CFD是指胎儿在子宫内受到某些原因引起的急性或慢性缺氧影响而表现出来的代谢异常和应激性反应，其发生率各家报道不一，多数报道为10%～20%。CFD是高危妊娠所致的严重后果。随着各种监护手段的应用以及对胎儿窘迫的认识，使其诊断率不断提高。郭晓春等[20]研究发现，孕晚期超声检查发现胎盘成熟度为Ⅲ级的孕妇，其血清E3明显降低，提示胎盘功能减退，CFD发生率升高。张淑莉等[21]指出，血清E3值突然下降达50%以上或持续低水平时，可诊断CFD，应结合其他监护结果尽快终止妊娠；若FE3值逐下降或下降小于50%时，应加强产前监护，若胎儿已成熟宜终止分娩。

4.4 妊娠合并糖尿病

朱庆文等[6]发现，与正常孕妇相比，并不是所有的妊娠合并糖尿病孕妇的FE3水平均明显下降，也存在上升的可能，差异无统计学意义（P > 0.05）。大多数情况下，孕妇高血糖时，葡萄糖通过胎盘转运胎儿，刺激胎儿胰岛细胞产生大量的胰岛素、脂肪和糖原，为胎儿的生长发育提供了过量的营养物质，导致出现巨大儿[22]，而胎儿体重与胎盘大小相关，所以大体重儿的胎盘合成代谢能力也增强，从而不会引起FE3降低。于彩霞等[23]认为，孕妇糖尿病使胎盘血管发生病变，致胎儿血氧供给不足，随着胎龄的增大，胎儿的氧耗量不断增加，会引起胎儿宫内缺氧，致使胎儿发育迟缓、先天畸形，继而使E3合成减少。另外，糖尿病孕妇常易发生胎儿-胎盘功能急骤变化，致胎儿突然死亡，故需每日监测E3水平[24]。

4.5 过期妊娠

过期妊娠时，血清E3平均值为13.2 μmol/L，明显低于妊娠足月者，尤其在孕40周后呈缓慢下降趋势[24]；如果血清E3值反而升高可排除过期妊娠，但月经周期长者可能预产期计算不准时，应在妊娠40周开始，每周测定E3值2次，观察其变化趋势，若存在上升趋势，说明胎盘功能良好，可等待自然分娩；若持续低下，说明胎盘功能不良，需密切观察并在短期内终止妊娠[3]。

4.6 胎儿畸形

畸形胎无脑儿E3值持续性降低，是由于垂体前叶不发育，无足够的肾上腺皮质激素刺激，肾上腺萎缩之故。而当胎儿发育指数又恢复正常时，要高度怀疑无脑畸形，应立即进行B超检查，以排除或确认无脑畸形[25]。

4.7 Ⅲ级胎盘

Ⅲ级胎盘时由于组织学改变，致其胎盘绒毛发生不同程度的钙化、变性及纤维增多，使合体结节数增多，绒毛小动脉数减少，造成供血不足，使E3合成减少，引发各种并发症如胎儿宫内窘迫、早产，甚至死胎[25-26]。朱丽亚等[27]研究发现，Ⅲ级胎盘内有广泛钙化和纤维素沉着，使胎盘灌注量、绒毛交换能力下降，E3合成下降；当子宫收缩时可使绒毛间隙血流量进一步减少，引起胎儿缺血、缺氧而出现羊水粪染、胎心异常等症状，应密切监护及早发现胎儿窘迫，尽快终止妊娠。也有研究认为，胎盘钙化成熟度并不能可靠预测胎盘功能[28]。

4.8 唐氏综合征

孕中期联合检测孕妇血清甲胎蛋白（AFP）、人绒毛膜促性腺激素（HCG）及E3含量并结合孕龄、体重、B超结果等因素，可以评估妊娠妇女产出唐氏综合征、18-三体综合征和开放性脊柱裂新生儿的风险率[29]。周希亚等[30]研究发现，唐氏综合征胎儿，母体血清和羊水中的FE3水平低于正常对照组，这与Wald等[31]的研究结果一致。这可能是由于唐氏综合征胎儿的肾上腺发育不成熟，使FE3的前体物质——DHEA-S的合成减少，从而导致FE3的合成降低。Androutsopoulos等[32]分析认为，孕中期血清三联筛查有一定的局限性，需联合彩超检查子宫和胎盘血流变化，才可以更好地预测不良妊娠结局的发生。

4.9 羊水过少

羊水过少发生率为0.4%～4%，在一定程度上可以反映胎儿宫内缺氧情况[28]。羊水过少孕妇临产时子宫收缩直接作用于胎儿和脐带，易引起CFD和新生儿窒息。羊水量是临床上决定高危妊娠分娩方式的依据之一，适宜的分娩方式可降低围生儿死亡率[33]。羊水量受许多因素影响，但决定因素是胎盘功能状态，可通过E3值反映，来作为衡量胎盘功能的一项可靠指标。

综上所述，孕妇血清E3含量能有效反映胎盘功能，胎盘功能检查可间接了解胎儿宫内情况，评估胎儿储备能力，为临床产科干预提供可靠依据。随着检测手段和方法的不断进步，对这种激素研究的不断深入，连续多次测定、动态观察以及结合其他辅助检查综合分析，其应用范围将不断扩展，有很好的临床应用前景。

[参考文献]

[1] 白莲莲.联合检测人绒毛膜促性腺激素、游离雌三醇在妊娠晚期监测胎盘功能的临床价值[J].实用医技杂志，2012，19（1）：38-39.

[2] 莫伟.血中游离雌三醇水平测定在产前检查中的应用[J].黑龙江医学，2005，29（3）：204.

[3] 洪建琴，曾云，陈敏，等.妊娠中晚期测定血清CG和E3的临床意义[J].放射免疫学杂志，2010，23（5）：509-510.

[4] Farina A，Sekizawa A，Purwosunu Y，et al. Quantitative distribution of a panel of circulating mRNA in preeclampsia versus controls [J]. Prenat Diagn，2006，26 （12）：1115-1120.

[5] Lee NM，Brady CM. Live disease in pregnancy [J].Word J Gastroenterol，2009，15（8）：897-906.

[6] 朱庆文，周君.血清游离雌三醇和胎盘催乳素联合测定在孕产妇监护中的意义[J].标记免疫分析与临床，2011， 18（2）：74-76.

[7] 刘爱胜，陈荣贵，文艳.中期孕妇血清中AFP、FE3、游离β-HCG 检测的临床意义及影响因素分析[J].国际检验医学杂志，2011，32（18）：2059-2060.

[8] 王昕，朱其荪，贾盛芳.孕妇血清FE3 RIA在产前监护中的应用[J].放射免疫学杂志，2005，18（3）：209.

[9] 彭杨水，李格芳，陈筠虹.羊水游离雌三醇测定胎儿胎盘功能[J].放射免疫学杂志，2005，18（3）：202.

[10] 李苏娅，孙定河.3065例妊娠晚期血清游离雌三醇（uE3）的检测分析及临床价值的探讨[J].中国优生与遗传杂志，2007，15（3）：42，47.

[11] 韩连菊，邵岚，张蕾，等.血清β-HCG 、AFP、uE3与妊娠期并发高血压与糖尿病的相关性及对分娩结局的影响[J].临床合理用药，2014，7（11A）：112-113.

[12] 蔡霞，乔拉，耿丽红，等.妊娠高血压综合征胎盘细胞凋亡的研究[J].新疆医科大学学报，2003，26（5）：462.

[13] Allaire AD，Ballenger KA，Wells SR，et al. Placental apoptosis in preeclampsia [J]. Obstet Gynecol，2000，96（2）：271-276.

[14] 金克勤，吴远桥.394例正常高危妊娠孕妇血清游离雌三醇（FE3）的观察[J].中国优生优育，2010，16（6）：316-317.

[15] 张宝牛，高桂珠，丁明辉，等.联合检测孕妇血清雌三醇和胎盘泌乳素监测胎盘功能[J].临床医药实践杂志，2009， 18（1）：19-20.

[16] 张建平，刘玉昆，李海刚，等.胎儿宫内生长迟缓患者的胎盘免疫病理学观察[J].中华妇产科杂志，2001，36（4）：202.

[17] Geenes V，Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy [J]. World J Gastroenterol，2009，15（17）：2049-2066.

[18] 卢帅军，厉倩，朱长玲，等.妊娠母体血清hPL、uE3水平与子痫前期的关系[J].国际检验医学杂志，2012，33（13）：1574-1575.

[19] 丰友吉，沈铿.妇产科学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2011：92.

[20] 郭晓春，何庆才.118例过期妊娠结局与胎盘成熟度的关系[J].西部医学，2009，21（1）：36-38.

[21] 张淑莉，齐洪伟.母血 FE3、HPL 检测胎盘功能对慢性胎儿宫内窘迫诊断价值的研究[J].中国实用医药，2013， 8（8）：6-7.

[22] 詹洪晶.妊娠期糖尿病患者妊娠结局32例临床分析[J].中国现代医生，2013，51（29）：131-132.

[23] 于彩霞，王会芳，胡哲英.探讨血清雌三醇和人胎盘催乳素水平与高危妊娠的关系[J].解放军医学院学报，2014， 35（2）：150-152.

[24] 张娜，李靖，高志民.胎盘功能测定在围产期的应用[J].实用医技杂志，2008，15（31）：4419-4420.

[25] 李永红.妊娠期高血压综合征对妊娠结局的影响[J].中国医药指南，2012，10（9）：462-463.

[26] 庞伟斌，王红武，付妮娜，等.189例孕妇血清雌三醇和胎盘泌乳素测定监测胎盘功能分析[J].吉林医学，2012， 33（23）：4951-4952.

[27] 朱丽亚，张凤.胎盘Ⅲ级与新生儿评分的影响[J].中国临床研究，2011，3（24）：111.

[28] 张淑莉，齐洪伟.对高危妊娠孕妇血清雌三醇和胎盘泌乳素检测的研究[J].中国现代药物应用，2011，5（14）：16-17.

[29] 王铮，黄国香，杨柳，等.孕中期血清学产前筛查的临床意义分析[J].国际检验医学杂志，2013，34（12）：1545-1548.

[30] 周希亚，戚庆炜，蒋宇林，等.高龄孕妇胎儿唐氏综合征中孕期产前筛查和产前诊断的卫生经济学分析[J].生殖医学杂志，2012，21（2）：209-213.

[31] Wald NJ，Cuckle HS，Densem JW. Maternal serum screening for Down's syndrome in early pregnancy [J]. Br Med J，2010，297（36）：35-38.

[32] Androutsopoulos G，Gkogkos P，Decavalas G. Mid-trimester maternal serum HCG and alpha fetal protein levels：clinical significance and prediction of adversepregnancy outcome [J]. Int J Endocrinol Metab，2013，11：102-106.

[33] 冯翠琴，孟媛.B超诊断羊水过少240例临床分析[J].医学理论与实践，2013，26（16）：2193-2194.

（收稿日期：2015-03-13 本文编辑：程 铭）