含吲哚骨架衍生物作为微管蛋白抑制剂的研究

葛维娟，高飞越，侯雨萱

（西安培华学院，陕西西安 710125）

癌症正在成为全球最致命的疾病，开发新型高效的化学治疗药物彻底治愈癌症是药物化学家的梦想。近年来，越来越多的抗肿瘤药物靶标被发现，其中微管作为抗肿瘤药物研发的重要靶点之一备受关注。临床上使用的多种抗癌药物，如紫杉醇、长春新碱和长春碱等，都是通过作用于微管蛋白而产生抗肿瘤作用[1]。吲哚类化合物是自然界分布广泛的一类含氮杂环化合物，在过去的几年中，一些基于吲哚的微管蛋白抑制剂在临床前研究中显示出了良好的活性[2]，本文对近期含有吲哚生物活性骨架的微管蛋白抑制剂的结构及简要的生物活性进行了综述。

1 吲哚-磺胺类化合物

随着人们对磺胺类药物研究的深入，发现部分磺胺类药物也具有抗肿瘤活性，可以与微管蛋白的秋水仙碱位点结合，干扰纺锤体的动力学组装过程，从而发挥抗肿瘤细胞增殖作用。Mohan等[3]合成了一系列具有吲哚磺胺结构的化合物，药理实验结果表明，其中活性最好的化合物1（如图1）的IC50为6.0 μmol/L。

2 2-苯基吲哚类化合物

Silvestri课题组设计合成了39个2-苯基吲哚类衍生物，其中化合物2（如图1）显示出很好的微管聚合抑制活性，其IC50为1.1 μmol/L[4]。

3 1-吲哚乙酸-5-硝基咪唑类化合物

Duan等[5]人设计并合成了18种新型的1-吲哚乙酸-5-硝基咪唑抑制剂，其中化合物3（如图1）对微管蛋白有抑制活性，其IC50为2.4 μmol/L。

4 咪唑并噻二唑-吲哚类化合物

Kamal's课题组[6]合成了一系列咪唑并[2,1 b][1,3,4]噻二唑-吲哚类化合物，其中化合物4（如图1）显示出非常好的微管聚合抑制活性，其IC50为0.15 μmol/L，比临床候选化合物康普瑞汀（IC50=1.16 μmol/L）还要好。

5 吲哚-嘧啶杂合类化合物

HU课题组[7]设计开发了一系列新的含有吲哚-嘧啶杂合结构的微管聚合抑制剂，其中化合物5（如图1）显示出最好的微管聚合抑制活性，其IC50为11.2 μmol/L。

6 7-苯胺基-吲哚-N-苯磺酰胺类化合物

Liou's课题组以临床候选药物ABT751为基础，开发出了新的二氢吲哚类似物的微管蛋白抑制剂，其中化合物6（如图1）对微管聚合抑制活性的IC50为3.2 μmol/L[4]。

7 芳酰基吲哚类化合物

Liou's课题组在他们前期研究的基础上，设计出了一系列芳酰基吲哚衍生物，其中化合物7（如图1）对微管聚合抑制活性的IC50为4.2 μmol/L[4]。

8 吲哚-吡唑类化合物

Li课题组[8]通过计算机辅助药物设计从已经发表的691个化合物中筛选出了16个潜在的微管蛋白抑制剂，最后发现化合物8（如图1）显示出很好的微管蛋白抑制活性，其IC50为1.64 μmol/L。

9 吲哚三丙烯胺类化合物

Baytas课题组[9]合成了一系列了新的苯环上具有不同取代基的反式-吲哚-3-丙烯酰胺衍生物。其中化合物9（如图1）显示出了较好的微管聚合抑制活性，研究发现该化合物能够结合在秋水仙碱的结合位点，其IC50为17 μmol/L。

10 吲哚-3-草酰胺类化合物

吲哚-3-草酰胺类化合物是一类新的小分子微管蛋白抑制剂，其中最具代表性的是化合物10（如图1），与微管蛋白竞争结合实验表明，该化合物可能作用于微管蛋白的新的位点，该化合物现已作为抗肿瘤候选药物，完成了Ⅰ期临床研究[10]。

11 2-取代吲哚噁唑啉类化合物

Li等[11]合成了一系列2-取代吲哚噁唑啉类化合物，在所合成的化合物中，化合物11（如图1）表现出明显的抑制微管蛋白聚合的作用，其IC50值达2.3 μmol/L[10]。

图1 微管蛋白抑制剂