血必净注射液致重症过敏反应的临床特征及危险因素分析

王立丹，张晓燕，杜 梅，李凤蕾，张媛媛，王伟美

0 引言

严重过敏反应(Serious anaphylaxis，SA)一般指严重的、速发性、全身性过敏反应，常表现为多系统症状，包括皮肤、呼吸道、心血管系统及消化道的症状和体征，多危及生命，需要紧急治疗[1]。血必净注射液属于化瘀解毒药，具有改善微循环、减轻感染及细菌内毒素所致的病理损伤，降低炎性反应，临床广泛用于脓毒症、多器官功能障碍综合征、急性胰腺炎、肺部感染及急性呼吸窘迫综合征、慢性肺心病心力衰竭等疾病的辅助治疗，不良反应发生率约为4.0%，以过敏反应为主[2]。陈瑞家[3]对2000-2015年国内公开报道的血必净致不良反应病例(119例)进行统计，结果显示，严重过敏反应占28.57%，其中过敏性休克占15.13%。因此，了解血必净注射液致SA的危险因素，预防和减少SA的发生，减轻患者及家属生理痛苦和经济负担具有重要意义。本文以我院使用血必净注射液的住院患者为研究对象，分别采用单因素及多因素统计学方法，对血必净注射液致SA的危险因素进行研究，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用回顾性分析方法。纳入标准：收集2016年5月至2018年2月我院住院患者使用血必净注射液的基本资料，无用药禁忌证，年龄、性别、基础疾病等均不限。排除标准：临床资料不完整、存在用药禁忌的患者。根据是否满足诊断标准分为SA组和非SA组。符合下面3条中的任一条即可确诊SA[1]：①急性起病(几分钟到数小时)，表现皮肤/黏膜组织症状，如风团、全身瘙痒、口唇水肿伴气道阻塞(如窒息、哮喘、气管痉挛、喘鸣)或血压降低及低血容量症状。②接触已知过敏原后(几分钟到数小时)出现下述3项症状(皮肤黏膜表现、气道阻塞、血压下降或低血容量症状)中的2项及以上；或在可疑食物过敏时出现胃肠道症状(如痉挛性腹痛、呕吐)。③暴露于已知过敏原后(几分钟到数小时)，出现低血压。婴幼儿：收缩压<100 mmHg或较基础血压降低>30%。

1.2 研究方法 采用自制Excel数据表，调查过程中收集患者以下资料：①患者基本信息，性别、年龄、过敏史或家族过敏史、入住ICU；②原患疾病，重症脓毒症、多器官功能障碍综合征、急性胰腺炎、肺部感染、急性呼吸窘迫综合征；③合并用药，包括与血必净注射液同时使用的药物，如中药注射剂、抗菌药物、血管升压药、糖皮质激素、肠外营养药物、矿物质及电解质、质子泵抑制剂，以及合并用药种类数；④血必净用药情况，包括日给药剂量、溶媒选择、输液浓度；⑤预处理，输液前后冲管。

2 结果

2.1 血必净注射液致SA的临床特征 本研究共纳入3 530例患者，按照SA诊断标准有113例患者发生SA，发生率为3.20%，其中男61例(占53.98%)，女52例(占46.02%)，平均年龄(53.6±23.1)岁，平均发生时间(3.2±1.3) d，其中55例(占48.67%)发生在首次用药30 min内，所有患者经停药、吸氧、抗过敏等干预后，其过敏症状逐渐改善，最后均痊愈出院，无死亡患者。

2.2 单因素危险因素分析 见表1。结果显示，血必净注射液致SA与患者年龄、入住ICU、原患疾病为重症脓毒症和多器官功能障碍综合征、合并用药种类数及合并使用中药注射剂和血管升压药、日给药剂量、输液浓度和预处理有关，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 多因素危险因素分析 将单因素分析差异有统计学意义的因素带入Logistic回归进行多因素分析，并对年龄(≤3岁、4～64岁、≥65岁)、合并用药种类数(≤7种、>7种)、日给药剂量(≤210 ml、>210 ml)、输液浓度(≤80 ml/100 ml、>80 ml/100 ml)进行统计学分析，见表2。结果显示，输液前后冲管、输液浓度(>80 ml/100 ml)、合并用药种类数(>7种)、入住ICU、年龄(≤3岁和≥65岁)、合并中药注射剂、日给药剂量(>210 ml)是血必净注射液致SA的独立危险因素。

3 讨论

由于我国中药注射剂制备工艺尚不完善，中药提取过程中残存成分普遍存在，如果这些成分进入具有过敏体质的个体，就会诱导机体产生不同程度的过敏反应。有学者指出，中药注射液的严重不良反应与其所用的增溶剂吐温80的质量和浓度有关，且吐温80的浓度与不良反应严重程度存在明显量效关系[4]。此外，血必净注射液的主要成分为红花、赤芍、川芎、丹参、当归，包含羟基红花黄色素 A、原儿茶醛、芍药苷、绿原酸、阿魏酸等15种有效成分[5]。林明宝[6]报道，红花为临床高致敏的可疑中药材，丹参等为致过敏性休克发生的高风险药材，绿原酸、阿魏酸等成分与中药过敏反应的发生高度相关，因此血必净注射液有致严重过敏反应的潜在危险因素。刘锐峰等[7]报道，中药注射剂致过敏性休克与患者高龄、输液浓度越高及溶媒种类相关。柳海琛等[8]亦报道，参麦注射液致过敏性休克与患者年龄、输液浓度、溶媒种类及过敏发生时间等具有显著相关性。

表1 SA组与非SA组的单因素分析

表2 血必净注射液致SA危险因素的Logistic回归分析

考虑到上述相关研究均为非病例对照研究，存在较多的研究偏倚、混杂效应，临床指导作用有限，本研究采用病例对照的研究方法，对血必净注射液致SA的危险因素进行统计学分析，为合理使用血必净注射液、减少SA的发生提供参考。

本研究结果显示，输液前后冲管、输液浓度(>80 ml/100 ml)、合并用药种类数(>7种)、入住ICU、年龄(≤3岁、≥65岁)、合并中药注射剂、日给药剂量(>210 ml)是血必净注射液致SA的独立危险因素。洪小凤等[9]报道，高龄、既往过敏史、单次给药剂量、溶剂的选择及联合用药是血必净注射液致不良反应的危险因素。中药注射剂是过敏性反应的高风险制剂，所有中药注射剂说明书均明确指出“有既往过敏史者慎用或禁用”，因此，医师近年来在开具中药注射剂前会详细询问患者及其家属既往过敏史，对有既往过敏史的患者一般不会给予中药注射剂，因此本研究显示，既往过敏史不再是血必净注射液致SA的独立危险因素。

输液前后冲管的OR值最大(6.10)，说明该因素是血必净注射液致SA的最大危险因素。中药注射剂成分复杂，未知成分很多，与多种药物存在明显或潜在的配伍禁忌，从而导致严重过敏反应发生率较高。文献报道，血必净注射液与头孢曲松钠、氢化可的松、左氧氟沙星、参麦注射液、转化糖电解质注射液等存在配伍禁忌[10-11]。在静脉输液过程中，当第1种药液即将输完，需要连续静脉滴注第2种输液药物时，莫菲氏滴管和输液器内仍存有一部分的第1种药液余量，而第2种药液已滴入莫菲氏滴管内，两种药液混合相溶，容易发生配伍反应[12]，输液前后冲管可将上组药液中的残留药液冲洗干净，防止与下组药物相混，以避免发生配伍反应。程娇等[13]报道，输液前后冲管能显著降低紫杉醇注射液致过敏反应的发生率。温宇凤等[14]报道，冲管能显著降低中西药连续输液时患儿的一般和严重不良反应的发生率。中药注射剂成分复杂，其中动植物蛋白、鞣制、多糖等都是引起过敏反应的成分；此外，制剂中的添加剂、增溶剂等及药物本身氧化、还原形成的杂质均可导致过敏反应；多种药物联合用药可增加这些易致过敏成分的种类和数量，从而引发严重过敏反应[15]。目前，联合用药可导致中药注射剂不良反应发生率增加已在学术界得到共识。

刘万银等[16]报道，0～3岁婴幼儿身体各器官免疫功能尚未完善，机体各系统在解剖和生理方面尚未健全，同时，对于一些体弱的小儿，患病后病情恶化快，故年龄<3岁的患儿使用喜炎平注射液发生不良反应的风险增加，本研究也证实年龄<3岁是血必净注射液引起严重过敏反应的独立危险因素。老年患者机体免疫力下降，对药物的代谢和耐受力下降，加之老年患者多伴有多种疾病，同时使用的药品种类数远大于青、中年患者，因此，老年患者是血必净注射液致不良反应的高危人群[17]。何芳等[18]报道，年龄>60岁的患者使用血必净注射液的不良反应发生率显著高于其他年龄段。

综上，本研究结果显示，临床应严格按照说明书合理使用血必净注射液，有既往过敏史的患者禁用；同时用药前后选用0.9%氯化钠注射液冲管，减少联合用药品种数，避免与其他中药注射剂联用；对于入住ICU、合并用药品种数>7种、年龄<3岁或>65岁的患者，应给予更多关注；当出现疑似过敏反应时，应停用药物，以降低SA的发生率。文献报道，血必净注射液过敏试验结果为阴性，但其降解产物过敏试验为阳性，提示降解产物存在一定的安全风险[19]，因此，药品应避光保存，现配现用，避免药物发生降解。