我院2017年肿瘤患者化疗合理性分析

张 立，许双临，林敏华，黄维英

0 引言

我国恶性肿瘤在近20年间发病率呈明显上升趋势，人口老龄化、生活方式、经济发展及环境的改变为主要原因，恶性肿瘤已居我国居民死因的首位，恶性肿瘤居全球疾病死因的第2位[1]；我国发病率较高的恶性肿瘤为肺癌、肝癌、胃肠道肿瘤、乳腺癌、宫颈癌等，除乳腺癌、妇科肿瘤外，男性的发病率高于女性[2]；早诊断、早治疗是提升恶性肿瘤生存率的重要手段，但我国早诊断率远低于发达国家水平，我国恶性肿瘤5年生存率约为30%，美国及欧洲发达国家则为60%以上[3]；鉴于我国国情，化疗仍然是治疗恶性肿瘤的重要手段，但传统化疗药物对肿瘤细胞的选择性低，对正常组织损伤程度大，且抗癌药物的选择涉及药物本身的药理及药代学特征、不同肿瘤的生物学特征、肿瘤细胞增殖动力学、患者的肿瘤分期及自身身体状况等[4]。我院尚未对抗肿瘤药物进行特殊监管，笔者对我院2017年癌症化疗病例进行专项点评，以规范抗肿瘤药物的合理使用，促进临床合理用药。

1 资料与方法

1.1 临床资料 从我院HIS系统随机抽取2017年1-12月恶性肿瘤化疗病例，每月50例(排除胸腹腔灌注、膀胱灌注、心包灌注)，共600例病例，进行专项点评。涉及科室为肿瘤外科312份、肿瘤内科及放疗科157份、胸心外科50份、普外科44份、血液科20份、呼吸内科16份、消化内科1份。排除同一患者不同化疗周期的相同化疗方案，共377份病例纳入统计分析，具体结果见表1。

1.2 合理性用药评价方法 抗肿瘤药物使用合理性评价主要以电子病例系统的数据为点评依据，点评标准的建立主要参考卫生部发布的癌症诊疗规范、美国国立综合癌症网络(NCCN)当前发布的癌症临床实践指南系列、《消化道恶性肿瘤合理用药指南》、《抗肿瘤药物临床应用指导原则(征求意见稿)》、药品说明书、《处方管理办法》(卫生部令第53号)、《医院处方点评管理规范(试行)》(卫医管发[2011]11号)等，结合药师日常工作及知识的积累，制定以下点评内容：化疗适应证、化疗方案合理性及规范性、用法用量、溶媒、化疗药物预处理及特殊监护、给药途径、配伍禁忌，其中前5项为主要点评内容[5]；化疗适应证参照患者的身体状况(卡氏评分<60分或ECOG评分>2分不适宜进行化疗)、肝肾功能、骨髓造血功能、心功能等及早期癌症患者化疗适应证等；化疗方案合理性及用法用量主要参照权威指南，未在指南推荐方案中的则参考专业书籍、文献、说明书适应证等；溶媒、化疗药物预处理等主要参照药品说明书。

表1 癌症分布及化疗情况

注：TC为多西他赛+环磷酰胺，TAC为多西他赛+环磷酰胺+(表)多柔比星，CapeOX为奥沙利铂+卡培他滨，mFOLFOX6为奥沙利铂+(左)亚叶酸钙+氟尿嘧啶，AP为培美曲塞+顺铂/卡铂，FOLFIRI为伊立替康+(左)亚叶酸钙+氟尿嘧啶，GP为吉西他滨+顺铂，改良DCF为多西他赛+奥沙利铂+氟尿嘧啶，EOX为表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨，TP为紫杉醇+顺铂/卡铂

2 结果

2017年所调查的377份病例基本覆盖我院2017年入院行全身化疗的所有病例(外购化疗药物除外)，其中，有62份病例不合理，化疗总体合理率为83.55%，合理率较低，其中化疗药物剂量不适宜21例、溶媒不适宜19例、化疗药物预处理不适宜15例、未行特殊监护10例、化疗不规范5例、无化疗适应证2例。见表2。

表2 我院化疗不适宜情况

3 讨论

3.1 化疗方案合理性 我院化疗主要针对乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、妇科肿瘤等，化疗分布科室主要为肿瘤外科、肿瘤内科及放疗科、胸心外科、普外科等，外科的化疗主要以围手术期化疗为主。

1例乙状结肠癌伴肝内多发转移(CTxNxM1aⅣA期)的患者行雷替曲塞联合奥沙利铂化疗7个周期，第8周期需完善相关检查评估化疗疗效后决定下一步化疗方案，该患者先行第8周期化疗，化疗结束后相关检查结果回报肿瘤进展，故判为无化疗适应证，建议临床完善相关检查后再行下一步诊疗计划。 我院乳腺癌术后辅助化疗方案以AC×4周期序贯紫杉醇或多西他赛、TC方案×4周期为主，小部分身体状况较好的年轻患者选择TAC×6周期方案，均符合指南推荐的化疗方案，我院普遍现状为以心脏毒性较低的表柔比星替代多柔比星。文献表明，表柔比星的心脏毒性与脂质体阿霉素的心脏毒性相当，心脏毒性小于多柔比星[6]，故使用表柔比星化疗合理。Ⅰ期的乳腺癌患者如不能进行21基因检测评估复发风险，分型为luminal B型的有辅助化疗适应证[7]，我院几例早期乳腺癌，Ki67指数高、激素受体阳性、HRE2不明确的患者有行辅助化疗的适应证。

我院结直肠癌化疗以CapeOX、mFOLFOX6、卡培他滨为主，少数使用雷替曲塞单药或联合化疗的患者为结直肠癌多程治疗后，雷替曲塞在NCCN指南中未做推荐，在《中国结直肠癌诊疗规范(2017版)》中推荐可用于不适宜用氟尿嘧啶类的晚期结直肠癌患者[8]。

1例诊断为周围型肺腺癌P-T2aN0M0ⅠB期的患者使用GP方案化疗，该患者癌组织侵犯脏层胸膜，属于复发高危因素，但ⅠB期包括有高危因素的患者，由于缺乏高级别证据的支持，一般不推荐辅助化疗(2A类)[9]，该患者点评时已行3个周期化疗，药师介入较晚，最新指南发布较迟，故临床医生未能及时了解最新肺癌化疗进展。我院肺癌化疗中，以铂类为基础，非鳞状细胞肺癌使用培美曲塞化疗可使生存期延长5.2个月，且毒性较低[10]。我院肺腺癌以联合培美曲塞为主，肺鳞癌以联合吉西他滨为主，以上化疗方案符合指南推荐，为合理。

我院胃癌的化疗中，3药联合化疗较多，3药联合化疗适合体力状况较好且能经常进行毒性评估、有较高治疗意愿的晚期胃癌患者[11]。我院9例使用3药联合化疗的患者中，有6例化疗2个周期后均未再次入院化疗，其中有2例为肿瘤进展，其余4例具体情况不明，3药联合化疗消化道不良反应、血液学毒性明显升高，故临床需严格把握3药联合化疗的适应证及监护；对于早期胃癌如伴有淋巴结转移，术后有辅助化疗的指征，首选药物以氟尿嘧啶或紫杉类为基础[12]。

我院其他恶性肿瘤的化疗基本符合指南和规范，宫颈癌以放疗辅助顺铂增敏为主，卵巢癌以卡铂联合紫杉醇化疗为主，淋巴瘤的化疗基本为CHOP方案等。

3.2 化疗药物剂量不适宜 左亚叶酸钙剂量指南与说明书有出入，根据NCCN结直肠癌指南，mFOLFOX6方案和FOLFIRI方案中左亚叶酸钙的剂量为200 mg/m2，点评不合理病例使用100 mg/m2或100 mg。因左亚叶酸钙进行临床试验时的方案为FOLFOX4[13]，其说明书中的用法用量为100 mg或遵医嘱，而说明书常具有滞后性，故建议临床按指南用药并申请超说明书用药，(左)亚叶酸钙与氟尿嘧啶合用有增效的作用，不良反应也相应增加，我院抗肿瘤药物点评目的在于规范化疗以确保化疗疗效，延长或改善肿瘤患者生存，故点评时以指南为标准。在指南及说明书中均提到多西他赛单独使用时剂量为100 mg/m2，联合化疗时剂量为75 mg/m2，化疗药物的剂量应根据患者的年龄、身体状况、肝肾功能、前次化疗的毒性反应程度等调整用量[14]，联合化疗时严重骨髓毒性发生率增加，一般化疗药物的剂量可以下调，而上调剂量将增加毒性反应。

3.3 溶媒及预处理不适宜 溶媒适宜性的点评主要依照药品说明书。紫杉醇主要为配置浓度过低，要求配置终浓度需在0.3～1.2 mg/ml；依托泊苷为配置浓度过高，要求配置终浓度不超过0.25 mg/ml。左亚叶酸钙、表柔比星为使用溶媒品种不适宜，左亚叶酸钙需用NS做溶媒、表柔比星需使用NS或注射用水配置；奥沙利铂只能使用GS配置，因为氯离子能与奥沙利铂发生反应使疗效降低，增加不良反应[15]。在接受紫杉醇前，为预防蓖麻油引起的严重过敏反应，需按说明书预服地塞米松、异丙嗪及西咪替丁，我院不合理病例为常漏用一种药物预处理；在使用多西他赛前需预服地塞米松8 mg bid×3 d，以减轻体液潴留的发生率及过敏的严重程度，除有禁忌证者外需按说明书预处理；为减少培美曲塞皮疹发生率，需服用地塞米松4 mg bid×3 d，为进一步降低培美曲塞的毒性反应，需按说明书服用叶酸及补充维生素B12制剂，叶酸的服用一直持续整个治疗周期，在最后一次给予培美曲塞后21 d可停药，以后维生素B12每3个周期肌注1次，不合理病例主要为未使用叶酸及维生素B12预处理；顺铂在肾小管中的浓度可达血浆中浓度的5倍，其肾毒性大，具有剂量累积性，使用大剂量顺铂化疗时需进行充分水化，以减少顺铂在肾小管的水解，增加顺铂的排泄[16]，不合理病例主要为未进行充分水化。

3.4 其他不适宜 蒽环类药物螯合铁离子后促使氧自由基生成，导致心肌细胞及心肌线粒体损伤，其心脏毒性为不可逆性，具有累积性，在用药前，应检测基础LVEF，用药期间定期监测LVEF[17]，在ESMO的原发性乳腺癌指南中，将使用蒽环类药物时心功能与心脏超声检查列为ⅠA级推荐[18]，我院部分病例使用蒽环类药物未查基线LVEF，化疗多周期后未复查LVEF，建议临床加强心功能的监测，及早识别蒽环类药物的早期心脏毒性。乳腺癌辅助化疗剂量密集型AC方案需配合粒细胞集落刺激因子使用，以减少粒细胞缺乏性发热的发生，建议临床医生严格按指南规范化疗，以减少严重毒性反应的发生率。

4 结论

我院化疗方案的选择基本合理，化疗的规范性尚欠缺，溶媒不适宜、预处理方案等经过点评后易于改正，蒽环类药物心脏毒性的监测临床有所忽视，经过点评及与临床医生的沟通，得到很大改善。此次点评不足之处为：未点评纸质病例，故对化疗药物的给药顺序、化疗药物滴注时间等未做点评；对化疗止吐药物的使用做了点评，结果未体现在文中；对其他辅助用药未做点评。临床药师对化疗药物的点评是促进化疗质控的有效措施之一，对提高合理用药水平有重要意义，此后应加大对化疗全过程用药的点评力度。