IVF与IUI助孕成本效益比较的初步探讨

李洁，李艳，乃东红

(广西壮族自治区卫生计生委生殖中心，南宁 530021)

具有成本效益的卫生保健是为了最大化人口健康状况以及最低化消耗可使用的资源，在任何卫生保健系统，这都是一个值得考虑的问题。英国国立健康与临床优化研究所(NICE)在2016年更新的指南中推荐对于女方有正常排卵、输卵管通畅且男方精液正常的不孕夫妇可建议先行6个周期的宫腔内人工授精(IUI)[1]；而对于女方轻中度子宫内膜异位症或男方轻中度少弱精子症或不明原因引起不孕不育的夫妇积极试孕2年仍未妊娠者，可直接行体外受精(IVF)助孕治疗，并补充成本核算指导IUI或IVF助孕方式的选择[2-3]。许多夫妇经历过失败的IUI助孕治疗随后则进行IVF治疗，但这些计算基础却完全忽略了成本的影响。即使一些卫生保健干预措施可能使每疗程成本相对较低，具有较好成本效益的方案更利于减少每疗程的成本，且具有更好的临床有效性。因此更好的进行助孕方案的选择以及减少当前资金花费的需求，调整整体医疗治疗支出对不孕夫妇也是一种较好的治疗策略[4-7]。因此，本研究的目的是依据NICE的治疗策略，回顾性分析本中心IUI或IVF助孕周期的临床资料，对IVF或IUI助孕的患者进行成本效益分析，让他们有更好更经济的助孕方案选择。

资料与方法

一、研究对象及分组

采用随机数字表法随机抽取2016年期间在本中心行IUI助孕的113个周期(IUI组)，以及行IVF助孕治疗的121个取卵周期(IVF组)，年龄24～41岁，包括原发性不孕和继发性不孕患者。两组患者中不育原因包括：子宫内膜异位症、宫颈因素、不明原因不育、男方因素以及双方因素。而对于因男方因素或轻中度子宫内膜异位或不明原因导致的不孕患者，IUI和IVF均可作为首要的助孕方式。IUI助孕患者中至少有一侧输卵管通畅。

研究对象纳入标准：(1)卵巢反应正常，基础FSH≤12 U/L；(2)IVF助孕患者采用标准黄体中期降调节方案，进行控制性促排卵(COH)；(3)首次接受常规IVF助孕治疗。IUI助孕患者首次未孕者，可再次行IUI助孕；IVF新鲜周期移植未孕者，继续行冻融胚胎移植(FET)周期助孕，直至本次取卵周期全部冻胚移植完。

二、处理方法

1. IUI助孕：IUI助孕方案有自然周期、单纯枸橼酸克罗米芬(CC)(50 mg×5 d)、CC+人绝经期促性腺激素(HMG)(CC 50 mg×5 d+HMG 75 U/支)、单纯HMG(75 U/支)方案。卵泡发育成熟时，注射HCG 6 000 U或10 000 U，注射HCG后24～36 h行IUI治疗，随后将处理好的丈夫精液，经人工授精管注射入子宫腔行IUI；若有3个以上16 mm卵泡同时发育时，则取消本周期治疗。

2. IVF助孕：IVF组患者均用长方案降调节：排卵后5～7 d或服优思明15 d，B超检查若无直径≥10 mm的残余卵泡或黄素化卵泡或其他生理性囊肿，用长效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)1/3～1/2支，或短效GnRH-a 0.05～0.1 mg/d至HCG日。用GnRH-a 14 d后检查垂体降调节是否达到以下标准：血雌二醇(E2)<183 pmol/L、FSH<5 U/L、黄体生成素(LH)<5 U/L；卵泡直径≤5 mm左右；子宫内膜厚度≤5 mm。

促性腺激素(Gn)启动剂量：根据患者的年龄、基础 FSH值、窦卵泡数目(AFC)、BMI以及既往Gn使用情况决定Gn启动剂量。常规启动剂量为150～225 U/d。用Gn 4～5 d，阴道B超监测卵泡发育并测血E2、LH、FSH水平，根据检测结果个体化调整Gn用量。当主导卵泡≥16 mm后每日B 超监测1次，同时测血E2、LH、孕酮(P)水平，作为调整Gn剂量及注射HCG时间的重要指标。

HCG的使用时机：至少1个卵泡直径达18 mm时或2个卵泡直径达17 mm时，血E2达到平均每个优势卵泡(≥16 mm)915～1 098 pmol/L时当晚注射艾泽250 μg +HCG 2 000 U，注射后34～36 h取卵。

胚胎移植：取卵当天添加经过处理的丈夫精液，在受精后第3天进行卵裂期胚胎移植，取卵后进行黄体药物支持，若新鲜周期妊娠者，则结束本周期助孕费用统计；若未妊娠者，则休息2～3个月进行FET，统计至本次取卵周期妊娠或本次取卵周期所有冷冻胚胎全部用完。

3.妊娠判断：胚胎移植后14 d查血β-HCG确定是否妊娠。如阴性则停用黄体支持等待月经来潮，如阳性者于IUI术后或移植术后28 d行B超检查，见妊娠囊者为临床妊娠，并继续黄体支持至妊娠10～12周。

三、成本花费计算、统计指标及成本效益

花费成本直接与生育治疗相关，并排除卵巢过度刺激综合征(OHSS)、多胎妊娠以及异位妊娠等相关并发症花费的成本。对IVF或IUI助孕的每周期成本进行经济计算，并符合当地医疗服务的消费水平[4]。在相关费用信息缺乏的情况下，则基于本中心专家意见和知识进行药物成本、检查成本、手术成本和其他费用进行统计计算。

主要的统计指标包括：IUI或IVF助孕后的妊娠结局(临床妊娠率、多胎妊娠率、早期流产率、异位妊娠率)、主要药物使用费用、手术费用以及临床妊娠成本效益。其次，对两组患者的年龄、体重指数(BMI)、不育年限、原发不孕比例、精液浓度及不育原因等基础信息进行统计学分析。期望的成本花费主要用于医疗服务，对于IVF或IUI助孕的患者在医疗服务中的所有花费作为总成本。临床妊娠成本效益是每助孕成功1次平均所花费的成本(总成本/总妊娠数)。IVF累积临床妊娠情况指1次药物刺激卵巢取卵后获得的全部胚胎经过鲜胚移植或FET后获得妊娠。除此之外，我们还对3次连续的IUI助孕患者与IVF助孕患者的临床结局进行临床妊娠成本效益比较。

四、统计学方法

应用SPSS 13.0软件对数据进行统计分析。计量资料用(均数±标准差)表示，采用成组t检验，如方差不齐则用t’检验。计数资料采用两样本率比较(四格表)，采用χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者一般临床资料比较

IUI组和IVF组患者年龄、BMI、不育年限、原发不孕比例、男方精液浓度比较差异均无统计学意义(P>0.05)。不育原因所占比例分析中，IUI组和IVF组因子宫内膜异位症、不明原因以及男方因素引起不育所占的比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)；IVF组中因双方因素引起不育的比例大于IUI组，IUI组中因宫颈因素引起不孕的比例大于IVF组，差异具有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 两组患者的一般临床资料比较[(-±s)，%]

注：与IVF组比较，*P<0.05

二、两组患者妊娠结局情况

113个IUI助孕周期中，术后随访期间共8例妊娠，总临床妊娠率7.08%；121个IVF取卵周期中，术后随访期间共77例妊娠，累积临床妊娠率为63.64%。IUI组的多胎妊娠率12.50%，IVF组的多胎妊娠率25.97%。IVF组的临床妊娠率及多胎妊娠率显著高于IUI组(P<0.05)。IVF组中有3例患者在助孕过程中出现中重度OHSS表现，77例妊娠的患者中有2例患者出现早期流产，2例患者为异位妊娠，与IUI组相比，发生率均无显著性差异(P>0.05)(表2)。

三、患者所花费用及成本效益的比较

为了更全面地进行成本效益分析，统计时将IUI组中连续进行3次IUI的14个周期单列为3次IUI组，3次IUI组的累积临床妊娠率为28.57%(4/14)。各组患者所花费用及成本效益比较见表3。IVF组所花Gn费用、手术费用及总费用显著高于IUI组(P<0.05)(表3)。IVF组中Gn费用及手术费用占花费的主要部分，分别占40%和32%；而IUI组中Gn费用及手术费用所占比例相对较小(分别为6%和17%)，术前检查费用所占比例相对较大(44%)。3次IUI组术前检查费用所占比例明显降低(13%)(图1A～C)。IUI组中，每1名患者成功妊娠所花费的成本是46 595.60元，高于IVF组中每例患者成功妊娠所花费的成本(34 163.40元)，两者相差12 432.20元，但差异尚无统计学意义(P>0.05)。3次IUI组中，每1名患者成功妊娠所花的成本为33 341.00元，低于IVF组和IUI组，但差异亦无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表2 两组患者妊娠结局比较(%)

注：与IVF组比较，*P<0.05

表3 经IVF/ICSI和IUI治疗患者的费用比较[(-±s)，元]

注：与IUI组、3次IUI组比较，*P<0.05

A：IUI； B：IVF； C：3次IUI图1 不同方案的费用比例

讨 论

研究结果表明，对于同时具有IUI和IVF适应证的助孕患者来说，进行一个完整周期的IVF助孕比初次行IUI助孕的妊娠成本更低、更划算；对已经进行IUI助孕的患者，连续3次行IUI助孕能有效节省成本且明显提高临床妊娠率。通过准确地样本信息收集和统计分析，我们得出的结论与2016年NICE的指南有着相似的结论，即对已有IVF指征的患者(不明原因不孕、轻中度的子宫内膜异位症及男方轻中度少弱精患者)可直接尝试IVF助孕[1]。

IUI治疗有效性的数据变化较大，妊娠率从较低至高达30%以上。这种异质性可能是由于研究人群差异、卵巢刺激方案不同、授精的次数、时机以及精液处理的方法差异引起[8]。另外，Collins[9]在2003年提出了IUI与IVF助孕的有效性比较，但并没有对两者花费的成本进行全面地评估分析，且纳入分析的数据仅涉及全球在接受治疗患者数量的一小部分。因此，得出一个具有参考意义的结论还需要更多的证据。鉴于以上发表的证据的局限性，本次研究使用本中心当前数据进行统计分析，重点分析IUI和IVF助孕的花费成本及妊娠结局，获得的结果能更好地反映本中心实际情况。在本中心行IUI助孕的113个周期中，临床妊娠率只有7.08%，但在大多数研究中，IUI的助孕妊娠率可达到10.00%[10-12]。NICE报道对于连续进行5～6个周期的IUI助孕患者，累积临床妊娠率可达到33.00%[13]。在我们本次的研究模型中，对于连续3个周期IUI助孕的患者累积妊娠率达28.57%，因此，我们的研究结果跟NICE估计的相似。然而，许多专家认为这实际上是一个较高的临床妊娠率估计，真实的妊娠率应该偏低。如果真正的妊娠率是降低的，这将对IUI助孕的成本效益有所偏见，而使IVF助孕的成本相对更低，结果会更加有利于提供IVF助孕为首选的治疗策略。

使用目前已经公布的数据来比较IUI和IVF的成本效益。有研究表明，对于不明原因不孕或男方轻中度少弱精患者，与IVF助孕相比，IUI有着更合适的成本效益[14-15]。然而，这些研究并没有纳入IVF取卵周期中FET周期的治疗，明显扩大了IVF助孕成本[15]。更重要的是，对于大多数已经经历过多次失败的IUI助孕的夫妇，随后将其助孕方式改为IVF，这些研究没有考虑前期多次失败的IUI助孕所花的费用[15]。当助孕患者提出较固定的花费预算时，妊娠率较高、成本花费较少的方案应值得考虑。

本次研究中，我们统计了平均妊娠率，并没有进行年龄及适应证的分组。同样，不同的IUI适应证具有不同的成功率，但这同样影响IVF助孕的患者。因此，缺乏按年龄或适应证分层对结果的影响意义不大。IUI和IVF助孕成本的计算主要集中在检查、药物、手术等方面，而其他服务方面并没有计算(比如交通工具费用、食住费用等)。与并发症相关的成本，如多胎妊娠、异位妊娠和OHSS，也不包括在计算内。证据表明，IUI与IVF在异位妊娠和OHSS的发病率上并没有显著性差异[14，16]。因此，并发症包含的成本不太可能对IUI和IVF的相对成本效益产生影响。进行促排周期的IUI助孕患者，使用的促排卵药物是HMG，不同于IVF促排周期使用的丽申宝或果纳芬或普利康，且两组促排卵药物价格有一定的差别，但鉴于本次研究中进行促排周期行IUI助孕的患者所占比例很少，促排药物不同所造成的成本差异对IUI和IVF影响较小。

本次关于IUI成本效益的研究都是回顾性病例，由于选择性偏差和以临床妊娠而不是以出生为研究结果，可能高估了治疗效果。同时，取消的周期数一般排除在分母，可能导致膨胀的估计效果[17]。回答本次研究的问题，原则上应设计一项前瞻性随机对照试验(RCT)。然而，这样的研究不得不接受某些实际障碍。在不久的将来，医疗资源的同等分配及医疗服务的开放政策就可以解决目前的状况。在缺乏RCT基础证据的情况下，数学模型合成各种高质量的资源是客观评价卫生保健政策决策的唯一证据[18]。除此之外，本次研究纳入的样本量相对偏小，仅仅纳入一个中心的部分数据，并不能代表国内所有中心助孕的花费情况，但本次研究得出的结论仍有一定的指导意义。

最后，对于经历IUI助孕失败拟行IVF助孕的夫妇比直接行IVF助孕失败的患者可能有更多的心理痛苦，因为之前经历过失败的IUI周期可能令人更沮丧。虽然这个假设缺乏直接证据。然而，一些患者由于哲学或宗教的原因排斥IVF助孕，可能更偏好IUI。对于这些患者，我们传统方法的成本效益分析研究中，没有有效的工具及方法来干扰患者的偏好，但这些是相对少数的情况，并不是常态。

我们的研究表明，对于有IVF指征、拟行IUI助孕的患者来说，进行一个完整周期的IVF助孕比单次行IUI助孕的妊娠成本更低、更划算；对已经进行IUI助孕的患者，连续3次行IUI助孕能有效节省成本且提高临床妊娠率。在卫生保健系统上额外的费用给助孕治疗增加了压力，降低了治疗效率，使获取有效的治疗更加困难，且不利于夫妇原本可以拥有的受益。由于本次研究纳入的样本量相对较小且研究设计有一定局限性，需要更多的前瞻性的随机对照研究进行更深一步的探索。