腹腔镜手术对IVF-ET失败病例的病因诊断和治疗价值—120例病例回顾性分析

刘倩，邓姗，陈蓉，孙爱军，田秦杰，郁琦

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730)

体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术自1978年诞生以来，经过40年的发展，目前已成为治疗不孕症的重要手段。IVF最早的指征是针对手术不能纠正的输卵管梗阻性病变，后逐步扩大到排卵障碍、子宫内膜异位症、男性因素不孕和不明原因不孕等范畴，由于引入了多种影响生育的因素，导致辅助生育的整体妊娠率较单纯输卵管指征者有所下降。另一方面，缺乏对“不孕症”整体评估的理念，盲目扩大或放宽IVF-ET指征的现象并不少见，也一定程度上造成了人为的失败因素。不仅浪费了医疗资源，也造成了患者身心伤害和财产损失。本研究通过回顾性分析IVF-ET失败者行宫腹腔镜检查的病例资料，探讨了其助孕失败的潜在原因以及宫腹腔镜联合检查的意义。

资料与方法

一、研究对象

北京协和医院妇科内分泌组于2010年12月至2017年11月间，因既往IVF-ET失败(不限次数)史收入我院行宫腹腔镜联合检查和治疗的不孕症患者，总计120例。

排除标准：存在明确的导致IVF-ET失败的因素，如卵巢功能储备下降、FSH>20 U/L、取卵失败或重度宫腔粘连、子宫内膜厚度全周期<5 mm、显著的子宫腺肌症等情况。

二、分析指标

详细记录：患者基本信息；前次IVF-ET指征、失败经过；本次手术方式，术中情况(术中所见及操作)；电话随访患者妊娠结局，随访至2018年1月，随访内容包括是否妊娠、妊娠方式、妊娠结局。

三、统计学方法

应用SPSS 19.0软件包分析。卡方检验用于组间率的比较；P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、基本信息

共纳入120例患者，平均年龄35.5岁(26～48岁)。原发不孕63例，继发不孕57例，平均不孕时间5.5年(1～17年)。既往平均取卵11个，平均形成胚胎5个，平均移植2次。

二、既往行IVF-ET的指征

根据我院多年来一直执行的IVF-ET指征标准：输卵管阻塞或功能障碍引起不孕；一线促排卵药物不能纠正的排卵障碍；男方严重的少、弱精(由男科医生确定需要辅助生育技术)；手术病理诊断的子宫内膜异位症；不明原因不孕(经包括宫腹腔镜检查在内的各项检查提示有自然妊娠可能但始终未孕，和或促排卵+IUI 2～3次后仍未孕者)。

本组病例中，IVF-ET指征明确者55例(45.8%)，其中因输卵管因素者34例(61.8%)、排卵障碍7例(12.7%)、男方因素9例(16.4%)、子宫内膜异位症5例(9.1%)。无明确IVF-ET指征者65例(54.2%)。

三、宫腹腔镜检查情况

1.输卵管情况：输卵管积水36例，其中双侧输卵管积水10例、单侧输卵管积水对侧输卵管通畅19例、单侧输卵管积水对侧输卵管不通畅7例。双侧输卵管根部不通11例。双侧输卵管通畅60例(含其中一侧通畅，对侧通而不畅3例)。单侧输卵管通畅13例。

2.子宫内膜异位症：腹膜型子宫内膜异位症50例，卵巢子宫内膜异位囊肿3例，腹膜型子宫内膜异位症合并子宫内膜异位囊肿2例，深部子宫内膜异位症1例，腺肌瘤1例。无子宫内膜异位症63例。

3.盆腹腔黏连：盆腹腔黏连48例，其中17例盆腔广泛黏连、子宫直肠窝封闭。

以上为腹腔镜检查发现的异常情况，所有病例宫腔镜检查未发现特殊情况。

四、根据既往行IVF-ET时是否以输卵管因素为指征分组分析

1.因输卵管因素行IVF-ET：34例，均曾经做过子宫输卵管造影(HSG)。造影结果与此次腹腔镜术中通液结果的对比情况详见表1。其中，55.9%(19/34例)存在单侧或双侧输卵管积水，与术中输卵管积水的诊断符合率为84.2%(16/19例)；HSG提示双侧输卵管不通与术中的符合率为42.9%(6/14例)。本组患者术后妊娠率为44.1%(15/34例)。

2.非输卵管因素行IVF-ET：86例。经腹腔镜探查存在输卵管积水者19.8%(17/86例)，其中双侧积水3例、单侧积水(对侧通畅)10例、单侧积水(对侧不通)4例。术后成功妊娠9例，妊娠率52.9%(9/17)。不存在输卵管积水者69例，术后妊娠率39.1%(27/69)，输卵管积水与无积水患者妊娠率之间存在统计学差异(P<0.05)，其中自然妊娠占所有妊娠者37.0%(10/27)。

五、妊娠结局

电话随访至2018年1月，失访7例，失访率5.8%。尚未试孕3例(离异1例，病情需要避孕1例，等待IVF-ET 1例)。110例尝试妊娠的患者中，妊娠状态及结局详见图1。总体妊娠率49.1%(54/110)，流产率9.3%(5/54)。

表1 造影结果与腹腔镜术中通液评估输卵管情况及其妊娠结局

注：*IVF-ET受孕；#自然受孕

*含双胎早产1例；#早孕期1例、中孕期21例、晚孕期1例；**试孕失败且/或未行IVF-ET病例；##离异1例、病情需要避孕1例、等待IVF-ET 1例图1 妊娠结局流程图

六、输卵管积水与否的术后妊娠结局

根据腹腔镜检查术中有无输卵管积水分组，两组患者的妊娠结局参见表2。

输卵管积水36例，其中失访1例、离异1例。腹腔镜检查手术时35例积水患者进行了输卵管根部切断+远端造口(30例)/输卵管切除(5例)，1例积水患者进行了输卵管造口。输卵管积水处理后成功妊娠20例，妊娠率58.8%(20/34)，其中1例自然妊娠、19例IVF-ET。9例目前处于妊娠中、晚孕期，10例已自然分娩，1例自然流产。

无输卵管积水者84例，其中失访6例、因病情需要避孕1例。成功妊娠34例，妊娠率44.2%(34/77)，其中自然妊娠11例、IVF-ET妊娠23例。

表2 根据输卵管积水与否分组分析妊娠结局[n(%)]

注：与无输卵管积水组比较，*P<0.05

讨 论

本次回顾性研究提示，超过半数的IVF-ET失败患者并不具备明确的助孕指征。既往以“输卵管不通”为指征行IVF-ET的患者中，55.9%存在单侧或双侧输卵管积水，且与术中输卵管积水的诊断符合率高达84.2%，但均未予处理，很可能是造成助孕失败的重要原因。HSG提示双侧输卵管不通的情况与术中诊断的符合率仅为42.9%，此类情况仍有自然受孕的可能。既往因非输卵管因素行IVF-ET者中，经腹腔镜探查19.8%存在输卵管积水，术后妊娠率52.9%，显著高于不存在输卵管积水者(术后妊娠率39.1%，P=0.045)，且其中自然妊娠占37.0%。另外，根据本次手术中是否诊断输卵管积水将病例分组，积水组的术后妊娠率(58.8%)显著高于非积水组(44.2%，P=0.032)，均说明在IVF-ET前行腹腔镜手术对于促进自然妊娠以及处理输卵管积水后改善辅助生育结局的重要作用。应强调严格把握IVF-ET指征，并就规范合理的助孕前诊治流程进行进一步研究和形成共识。

IVF最初用于治疗因输卵管梗阻引起的功能障碍[1]。鉴于其效果确切，IVF现已开展用于因排卵障碍、男方少/弱精、子宫内膜异位症、不明原因(腹腔镜在内的各项检查正常，促排卵+IUI 2～3次后仍未孕)等因素引起的不孕患者。但IVF不是万能的，不仅费用昂贵，在其有效性、价值、危险因素和社会/宗教等方面仍存在争议。诱发排卵、IVF-ET的医源性并发症都是不可忽视的问题[2]。本研究中既往IVF-ET无明确指征的病例占54.2%(65/120)，也就是说此部分病例的辅助生育可能属于过度治疗。过度治疗不仅造成了医疗资源的浪费，也给患者及家属带来极大心理及经济压力，而且可能引发卵巢过度刺激综合症、取卵穿刺过程中引起损伤及出血等并发症。反复强调严格把握IVF-ET指征并不为过，腹腔镜检查对于明确IVF-ET指征或处理IVF-ET不利因素具有重要的价值[3-5]。

输卵管因素是IVF-ET助孕的最常见指征，而其中输卵管积水占输卵管性不孕的10%～30%[6]。既往研究一致表明输卵管积水与IVF结局不良相关，输卵管积水对植入的胚胎或子宫内膜容受性的不利影响，可能是通过机械因素、微生物、内毒素、细胞因子、营养素缺乏、氧化应激和/或女性的基因型(HOXA10)等产生的[7]。输卵管积水患者的活产率是无输卵管积水女性的一半[8]。而且，随机试验证实，输卵管积水女性在IVF之前接受输卵管切除术可以提高妊娠率，所以推荐这一做法[9]。多项研究报道成功处理积水输卵管后移植成功率、临床妊娠率、活产率可显著提高[10-11]。鉴于输卵管积水是明确影响IVF-ET结局的不利因素，本研究中按手术中有无输卵管积水分组，输卵管积水患者术后妊娠率显著提高，且显著高于无积水患者(P=0.032)，再次证明IVF-ET前对积水的输卵管进行预处理非常重要。IVF-ET前应充分评估输卵管情况，对存在输卵管积水的病例进行积极预处理。

子宫输卵管造影(HSG)是评估输卵管的首选筛查方法，具有简单、经济、安全等优点，即使在内镜手术飞速发展的今天仍有其存在的合理性。但与腹腔镜下通液相比，毕竟不是诊断的金标准，存在一定的假阴性和假阳性缺陷。一项包含20项研究的Meta分析纳入了4 179例患者，对比了HSG与腹腔镜下输卵管通液(金标准)的诊断效能。HSG诊断输卵管通畅性的敏感性和特异性分别仅为65%和83%[12]；进行亚组分析时，HSG在诊断输卵管远端阻塞或严重的输卵管远端粘连时似乎有很高的特异性和敏感性，但在诊断输卵管近端阻塞时特异性却要低得多。我院前期就在“子宫输卵管造影诊断输卵管因素不孕的价值分析”[13]一文中显示：HSG诊断与宫腹腔镜检查结果的总符合率为70.8%，其诊断输卵管通畅性的总敏感度为65.5%、特异度为76.2%；诊断输卵管通畅、积水及阻塞的符合率分别为79.2%、55.1%和65.6%，原发或继发不孕、有无手术史、输卵管周围有无粘连对诊断符合率均有显著影响。本组病例中结果显示HSG对积水的阳性预测值可达84.2%(16/19)，应高度重视，从改善辅助生育妊娠结局角度应建议积极处理；而HSG提示双侧输卵管不通的情况与术中诊断的符合率仅为42.9%，低于文献报道数据，此类情况提示单凭HSG结果指示行IVF-ET可能会存在过度治疗的问题，患者如果先行腹腔镜诊断的话，有继续尝试自然妊娠的可能。

腹腔镜检查对于不孕的诊治价值，除了体现于输卵管积水的诊断和处理外，在诊断和处理子宫内膜异位症病灶、分解粘连和恢复盆腔解剖、改善非梗阻性输卵管的功能、通过盆腔冲洗改善盆腔内环境以及发现和处理内膜病变，进而改善内膜容受性等多方面均有帮助，有利于提高术后自然妊娠率或改善辅助生育结局。本研究中无输卵管积水的84例患者，术后妊娠率高达44.2%，说明非输卵管积水的情况也可通过腹腔镜手术获益。文献报道腹腔镜手术治疗子宫内膜异位症合并不育，术后妊娠率显著提高[14]。另有研究报道腹腔镜诊断后随即手术，行病灶切除、烧灼和消融者妊娠率显著高于单独腹腔镜检查者[15]。本研究中合并子宫内膜异位症57例，经手术处理，术后妊娠率为43.9%(25/57)，得到了非常理想的改善。但宫腹腔镜是一种手术操作，需要特殊设备与技术，亦有发生手术并发症的风险。目前还没有随机试验针对不明原因的不孕不育夫妇在排卵诱导前进行诊断性腹腔镜检查的成本效益及时机进行评估。根据体格检查、HSG或病史(例如，当前痛经、盆腔疼痛或深部性交疼痛；既往复杂性阑尾炎、盆腔感染、盆腔手术或异位妊娠等)怀疑子宫内膜异位症或盆腔粘连/输卵管疾病的女性，更建议行腹腔镜检查[16-17]。我院多年来坚持“特发性不孕”先行宫腹腔镜检查再做IVF-ET决策的临床共识，是具有合理性的，希望能开展相应的成本效益研究。

本研究除分组比较提示输卵管积水对于IVF-ET的负面影响外，也是一项自身对照研究，既往IVF-ET失败的病例经宫腹腔镜手术后，妊娠率得到了大幅提高，尽管绝大多数仍是采用辅助生殖技术，但接近50%的总体妊娠改善率是可观的，提示了宫腹腔镜检查的重要意义。其中，输卵管积水的诊断和处理尤其重要。做为输卵管检查的金标准，与输卵管造影相比，具有显著的优势和不可替代性。故我院一直贯彻门诊筛查—宫腹腔镜诊断治疗—辅助生育的三阶梯诊疗规范，对避免过度医疗、节省医疗资源和保障IVF-ET质量均有助益。

目前对IVF-ET失败者行宫腹腔镜检查的研究并不多，此研究纳入的病例数多，得到了较为肯定的结论，为今后的临床实践提供了较好的指导。但本研究中既往IVF-ET失败的因素等相关信息收集不齐全，无法就IVF-ET失败的原因进行单因素、多因素分析，混杂因素对妊娠结局的影响偏倚也较大，故可能存在较多缺陷。未来应针对较合理规范的助孕前诊治流程开展前瞻性的、大样本的卫生经济学和价值医学研究。