重度有机磷农药中毒中间综合征的机制和治疗的研究进展

赵姣云　原宇宙　王旭生

[摘要]急性有机磷农药中毒（AOPP）是基层医院急诊科常见的急危重症，其会导致中间综合征（IMS）。IMS是AOPP导致的呼吸麻痹类型，已成为有机磷农药中毒致死的重要原因之一，发病机制尚不明确。目前的研究发现，乙酰胆碱酯酶的抑制、乙酰胆碱受体下调或失敏、乙酰胆碱不能释放，线粒体呼吸链中呼吸作用和能量产生过程中酶活性的改变，肌细胞损伤、氧化应激以及心肌电生理的改变，能量代谢和钙稳态的破坏等综合因素可引起IMS的发生。对IMS的治疗，传统的方法包括洗胃、阿托品及肟類药物的应用、机械通气、血液净化、抗氧化剂、支持治疗等，可以降低IMS的病死率。但目前对防止IMS的发生尚无良好的措施，国内外研究表明，广谱肟类、生物清除剂、碱化血液、作用弱的胆碱酯酶抑制剂代替强的胆碱酯酶抑制剂是有发展前景的方法，但目前没有应用临床，还有许多相关问题需达成共识。本文就重度有机磷农药中毒IMS的机制和治疗研究进展作一综述。

[关键词]有机磷农药中毒;中间综合征;线粒体;治疗进展

[中图分类号] R595.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）11（b）-0024-04

Research advances on mechanism and treatment of intermediate syndrome in severe organophosphorus pesticide poisoning

ZHAO Jiao-yun   YUAN Yu-zhou   WANG Xu-sheng

Department of Critical Medicine， Yuncheng Central Hospital， Shanxi Province， Yuncheng   044000， China

[Abstract] Acute organophosphorus pesticide poisoning （AOPP） is a common acute and critical disease in emergency department of primary hospitals. AOPP can lead to intermediate syndrome （IMS）， which is the type of respiratory paralysis caused by AOPP， and has become one of the important causes of death caused by organophosphorus pesticide poisoning. The pathogenesis is still unclear. Current studies have found that inhibition of acetylcholinesterase， downregulation or desensitization of acetylcholinesterase receptors， inability to release acetylcholine， changes in enzyme activity during respiration and energy production in the mitochondrial respiratory chain， changes in myocyte injury， oxidative stress and myocardial electrophysiology， damage of energy metabolism and calcium homeostasis， and other comprehensive factors contribute to the occurrence of IMS. For the treatment of IMS， traditional methods such as gastric lavage， application of Atropine and oxime drugs， mechanical ventilation， blood purification， antioxidants and supportive treatment can reduce the mortality of IMS. However， there are no good measures to prevent the occurrence of IMS. The studies at home and abroad have shown that broad-spectrum oximes， biological scavengers， alkalized blood and weak cholinesterase inhibitors replacing strong cholinesterase inhibitors are promising alternatives， however， there is no clinical application at present， and there are still many related issues to reach consensus. This article reviews the mechanism and therapeutic research progress of IMS in severe organophosphorus pesticide poisoning.

[Key words] Organophosphorus pesticide poisoning; Intermediate syndrome; Mitochondria; Treatment progress

急性有机磷农药中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）是急诊科常见的危重症，就全世界范围看，每年大致有20万人死亡[1]。中间综合征（intermediate syndrome，IMS）是AOPP导致的呼吸麻痹类型，已成为有机磷农药中毒致死的重要原因之一，中毒者多数由于横隔膜与肋间肌发生麻痹，导致呼吸衰竭甚至死亡[1]。本文参考有关文献就其机制和治疗进展进行综述。

有机磷化合物的中毒机制是通过抑制乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase）的活性，造成大量乙酰胆碱堆积在胆碱能受体的位点，进而持续兴奋神经系统中神经突触的毒蕈碱样（muscarine，简称“M样”）受体和烟碱样（nicotine，简称“N样”）受体，导致机体器官组织严重受损。AOPP会引起以下临床综合征：急性胆碱能兴奋及危象（acute cholinergic excitation and crisis，ACC）、IMS、有机磷迟发性周围神经病（organophos-phate induced delayed peripheral neuropathy，OPIDPN）[2]。

ACC表现为M样、N样症状及中枢神经系统症状。IMS是指中毒后1～4 d急性膽碱能危象消失，神志清醒，突然出现意识障碍，呼吸衰竭，继续使用阿托品，症状得不到缓解[2]。OPIDPN指急性中毒症状消失后2～4周，出现感觉、运动型多发型神经病。

1中毒机制方面

Senanayake等[3]1987年最初报道了在AOPP发生后1～4 d，急性胆碱能危象已消失、未发生迟发性多发性神经病之前，部分患者表现屈颈肌及四肢近端的肌肉、部分脑神经支配的肌肉无力和呼吸肌麻痹的临床特征，并将其命名为IMS。目前IMS的发病机制并不完全清楚，主要有以下几种学说。

1.1乙酰胆碱受体下调或失敏

抑制胆碱酯酶活性是有机磷复合物中毒后早期的重要靶点，其改变线粒体的稳态和新陈代谢，造成神经肌肉紊乱，引发IMS。有研究指出，乙酰胆碱酯酶的长时间抑制导致乙酰胆碱受体的功能受阻或失敏，肌电图检查异常说明肌细胞损伤，这可能与IMS的发生密切相关[4]。给予神经反复的刺激，根据肌肉病变类型和频率可以预测IMS的发生概率，神经重复刺激出现递减反应时，可作为预测IMS一个有用的指标[5]。

1.2线粒体学说

线粒体为一种细胞器，细胞主要在此进行有氧呼吸。线粒体呼吸链中如果电子漏出产生活性氧就会导致氧化损伤，进一步诱导细胞线粒体功能和结构改变，引起细胞凋亡和细胞坏死[6-7]，导致多脏器病变。相关的研究[8]表明，人体接触有机磷农药后会使线粒体呼吸链中酶的活性发生改变，影响细胞的呼吸及能量的产生。线粒体损伤后膜电位的降低导致线粒体氧化磷酸化的功能失活;有机磷可以加快线粒体产生活性氧的速度，使细胞的抗氧化防御功能被破坏，最终致细胞死亡。所以线粒体功能障碍势必会导致多系统的功能障碍，神经细胞对有机磷尤其敏感。

1.3血清相关酶的改变

有研究[9]报道，AOPP血清中肌损伤相关酶的水平发生改变，在发生IMS的患者中，血清内肌酸激酶（creatine kinase，CK）、CK同工酶、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）等的浓度远远高于未发生IMS者，尤其CK水平对IMS患者的预后具有更重要的影响。该研究还发现，在IMS患者的血清中HCO-的浓度偏高，这可能与机体的自我保护机制有关。

2诊断

胆碱酯酶是AOPP的生物标志物。IMS诊断标准：在急性中毒后24～96 h，胆碱能危象明显改善或基本消失，且意识清晰，出现以肌无力为主的临床特征[2]，胆碱酯酶活性多在30%以下。

3 IMS的治疗

3.1彻底的洗胃

临床证实AOPP的患者，越早、越彻底的洗胃能明显降低IMS发生率，显著提高急性重度有机磷中毒患者的生存率[10]。

3.2阿托品的正确应用

阿托品是M受体阻断剂。最早使用阿托品是救治AOPP的关键。早期足量、反复应用阿托品，直至出现阿托品化（面部潮红，口干、皮肤干燥，心率80～100次/min，肺部罗音消失，血压正常，瞳孔散大）。阿托品标准剂量取决于有机磷化合物中毒的严重性。

3.3肟类化合物

肟类化合物为胆碱酯酶复能剂，缓解N样症状：肌束震颤、肌无力、肌麻痹。代表药物氯解磷定。胆碱酯酶的恢复速度、幅度直接决定了肌力的恢复速度、程度[11]，诸多的学者研究发现胆碱酯酶复能剂的用法、用量以及给药方式均直接影响到其对AOPP患者产生的疗效[12-13]。有研究也表明，突击量氯解磷定治疗使胆碱酯酶恢复速度、幅度明显高于常规剂量的治疗，可以显著改善呼吸肌麻痹[14]。因此早期、足量应用，能迅速恢复胆碱酯酶的活力，防止IMS的发生。肟类使酶再度活化的因素有同酶作用形成的磷酸基团的结构、位于酶活化位点处肟的结构以及浓度[15-16]。肟类有单吡啶肟和双吡啶肟，双季肟类对完全被抑制的乙酰胆碱酯酶亲和性更高，可以更有效地激活抑制。近20年，合成了一些新的肟类化合物，如K系列，K-27对神经毒剂和有机磷杀虫剂可能都有效[17]。

3.4血液净化

血液净化是救治急性有机磷农药中毒患者的重要手段，通过血液净化使患者体内的有毒物质被迅速清除[18]。

3.4.1血液灌流（hemoperfusion，HP）  HP是较为理想的治疗AOPP IMS的方式。HP一般以活性炭或树脂这种固态吸附剂吸附分子质量在113～4000 U的物质，创建体外循环，血液经含固态吸附剂的灌流器后，毒物即被吸附，从而达到血液被净化的目的。加快患者意识改善，减短机械通气的时长，减少IMS的发生，具有良好的临床疗效[19]。

3.4.2血液透析  最近幾年，有机磷农药中毒与炎症介质的关系愈发被重视。有研究表明，AOPP患者中的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-18（interleukin，IL-18）发生变化，认为炎症介质和抗炎介质的过度释放及二者平衡失调是有机磷中毒引起多器官功能障碍重要发病机制之一[20]。亦有研究[19]表明，有机磷农药进入机体后可激活中性粒细胞、巨噬细胞等活性细胞，诱发炎症反应，导致多器官功能衰竭，因此，应及时控制炎症介质的失控性释放。血液透析能有效地清除体内炎症介质，改善中毒引起的呼吸衰竭。

3.4.3动静脉自动换血疗法  胆碱酯酶一旦被抑制，无法自行恢复，约125 d红细胞再生后，活性才能恢复。长期处于低酶状态，会导致AOPP反跳，极易发生呼吸肌麻痹与脑水肿，死亡率高达25%以上[21]。AOPP患者救治的关键在于补充和恢复胆碱酯酶的活性[22]。当前临床经验表明，外周动静脉自动换血疗法在治疗有机磷农药中毒IMS时能够收到理想的治疗效果，得到广泛应用[23]。实施动静脉自动换血疗法，可以补充胆碱酯酶使患者的中毒表现明显缓解[24]。也有研究证实，利用全自动换血疗法治疗AOPP，换血前后血液生化指标没有明显改变，胆碱酯酶较换血前显著改善，疗效满意[25]。

3.5机械通气

治疗IMS的关键是呼吸肌麻痹造成的呼吸衰竭。尽早行机械通气能阻断呼吸机麻痹后，机体缺氧造成的内环境紊乱、心跳骤停等。一般采用控制通气模式或辅助通气模式，根据血氧饱和浓度、血气分析等指标调节参数，完全恢复自主呼吸后撤离呼吸机[26]。

3.6地西泮（安定）

地西泮（安定）为苯二氮?类药物，可以使中枢神经系统的神经元超级化，使胆碱能诱导的去极化不容易完成，最终控制抽搐。因此苯二氮?类药物可以减少AOPP患者的焦虑、不安，控制肌肉颤动。咪达唑仑、劳拉西泮等药物，具有与安定相同的效用阻止神经毒剂引发的癫痫抽搐[27]。实验室研究发现，咪达唑仑与安定相比效果更好[28]。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration of the United States，FDA）及法国军队将试图用咪达唑仑控制神经毒剂诱导的癫痫[29-30]。

3.7生物清除剂

生物清除剂是一类酶，可以被有机磷竞争抑制从而使AOPP减毒，外源酶的给予减少了有机磷毒物对内源酶的抑制。主要有A酯酶（酸酐酶和对氧磷酶等）和B酯酶（胆碱酯酶和羧酸酯酶等）。A酯酶可以有效促使有机磷水解，B酯酶能被有机磷竞争性抑制。在有机磷毒物尚未到达靶器官前即可被外源性胆碱酯酶降低毒性。研究[31-32]表明，人类丁酰胆碱酯酶、对氧磷酶和人血清白蛋白、三酯酶和来自于各种细菌及真核生物的氧化酶是最有发展前景的。目前，重组人丁酰胆碱酯酶可以在转基因羊的乳汁中表达。目前此方法的局限是药代动力学，毒代动力学及免疫学方面的研究资料还很少，生物利用度和体内运行稳定性等问题还在探索中[33]。

3.8弱的胆碱酯酶抑制剂代替强的胆碱酯酶抑制剂

吡斯的明是一种可逆性的抗胆碱酯酶药，可先于有机磷神经毒剂进入酶活性中心。FDA规定，战争时为预防有机磷中毒，须在暴露神经毒剂半小时前使用吡斯的明。相关研究[31]发现，在AOPP前期应用吡斯的明治疗，再用传统的AOPP治疗效果显著，同类药还有亚甲蓝、甲胺呋硫等。但该治疗方法的前途仍须进一步商榷。

3.9碱化血液引起有机磷水解

当血液pH≥7.5时，有机磷分子容易破坏。有研究者[31]持如下观点：碳酸氢钠作为AOPP传统治疗的一种补充，具有较大的发展空间。通过碳酸氢钠碱化血液以促使有机磷分子酯酶部分水解，使其毒性降低。可能的机制是：①酸碱紊乱加速有机磷分子的破坏。②增加肟类解毒剂生物利用度，增加其有效性。③动脉血酸碱度处于7.45～7.55时，可改变其对心肌膜的抑制，防止由AOPP引发的心力衰竭。④碱化尿液，尿液酸碱度在7.5以上能加快弱酸药物排出，减少体内有机磷的残留量。⑤可能直接作用神经肌肉处。血液碱化目前处于探索阶段，还有许多问题需达成共识。

3.10支持对症治疗

用维生素E和C作为抗氧化剂可预防有机磷诱导的线粒体功能障碍，通过增加细胞能量来恢复线粒体功能[7]。纳洛酮可抑制自由基的释放、改善呼吸功能[34]。丙种球蛋白治疗IMS的机制可能与治疗重症肌无力的机制相似。输注浓缩红细胞可补充胆碱酯酶[35]。营养支持：机械通气患者无法正常进食，会导致呼吸肌无法负荷呼吸功，应尽早进食或肠内营养，恢复胃肠道功能。

综上所述，IMS发病机制虽不清楚，但可防可控。机械通气是抢救成功率的关键。IMS具有发病急和死亡率高的特点，急诊科医生应高度重视。

[参考文献]

[1]赵敏，陈良宏，张志刚，等.有机磷农药中毒机制和治疗新进展[J].中国实用内科杂志，2014，34（11）：1064-1068.

[2]中华人民共和国卫生部.职业性急性有机磷农药中毒诊断标准与处理原则[S].GBZ8-2002.

[3]Senanayake N，Karalliedde L.Neurotoxic effects of organoph-osphorus insecticides.An intermediate syndrome[J].New Engl J Med，1987，316（13）：761-763.

[4]Abdollahi M，Karami-Mohajeri S.A comprehensive review on experimental and clinical findings in intermediate syndrome caused byorganophosphate poisoning[J].Toxicol App Pharmacol，2012，258（3）：309-314.

[5]Karchmar AG.Anticholinesterases and war gases[A].Karchmar AG.Exploring the vertebrate central cholinergic nervous system[C].Springer，2007.

[6]Karami-Mohajeri S，Abdollahi M.Mitochondrial dysfunction and organophosphoruscompounds[J].Toxicol App Pharmacol，2013，270：39-44.

[7]Binukumar BK，Bal A，Kandimalla R，et al.Mitochondrial energymetabolism impairment and liver dysfunction following chronic exposure to dichlorvo[J].Toxicology，2010，270（2-3）：77-84.

[8]Bayrami M，Hashemi T，Malekirad AA，et al.Electroencephalogram，cognitive state，psychological disorders，clinical symptom and oxidative stress in horticulture farmers exposed to organophosphate pesticides[J].Toxicol Ind Health，2012，28（1）：90-96.

[9]John M，Oommen A，Zachariah A.Muscle injury in organophosphorous poisoning and its role in the development of intermediate syndrome[J].Neurotoxicology，2003，24（1）：43-53.

[10]王芳，鄧克勤，蒋婉英，等.重度有机磷农药中毒洗胃管留置时间的临床研究[J].中华急诊医学杂志，2015，24（1）：98-100.

[11]袁晓春，吴丽芳，顾伟.急性有机磷农药中毒中间综合征序贯通气的应用分析[J].南通大学学报，2014，34（6）：588-590.

[12]马健，刘慧丽，杨志明.急性有机磷农药中毒患者氯解磷定用量的研究[J].中国医药导报，2013，10（4）：160-162.

[13]Kamei T.Is PAM an effective antidote for organophosphate poisoning？Pros：PAM（pralidoxime） is effective for acut epoisoning of organophosphorus[J].Chudoku Kenkyu，2010， 23（1）：31-35.

[14]赵万增，朱爱华，卢军利，等.突击量氯解磷定治疗急性有机磷中毒致呼吸肌麻痹临床观察[J].中国医药导刊，2009， 11（10）：1712-1715.

[15]Kurkova IN，Smirnov IV，Belogurov AA，et al.Creation of catalytic antibodies metabolizing organophosphate compounds[J].Biochemistry（Mosc），2012，77（10）：1139-1146.

[16]Jokanovi M，Stojiljkovi MP.Current understanding of the application of pyridinium oximes as cholinesterase reactivators in treatment of organophosphate poisoning[J].Eur J Pharmacol，2006，553（1-3）：10-17.

[17]Masson P.Evolution of and perspectives on therapeutic approaches to nerve agent poisoning[J].Toxicol Lett，2011，206（1），5-13.

[18]王小平.血液灌流治疗急性有机磷农药中毒中间综合征可行性研究[J].现代诊断与治疗，2015，26（20）：4703-4704.

[19]杜宇，牟奕，赵立强.血液灌流治疗次数对重度急性有机磷农药中毒疗效和预后的影响[J].中国中西医结合急救杂志，2013，20（5）：289-292.

[20]涂艳阳，王伯良，付建芳，等.急性有机磷中毒患者TNF-α和IL-18的变化[J].第四军医大学学报，2009，30（24）：3157-3159.

[21]汪小红.88例急性有机磷中毒患者的抢救与护理[J].中国当代医药，2012，19（33）：104-105.

[22]Worek F，Thiermann H.The value of novel oximes for treatment of poisoning by organophosphorus compounds[J].Pharmacol Ther，2013，139（2）：249-259.

[23]张超敏.动静脉同步自动换血治疗新生儿溶血病29例临床护理[J].齐鲁护理杂志，2012，18（35）：68-69.

[24]张宗林.换血疗法抢救重度有机磷农药中毒42例[J].新医学，1999，30（1）：25.

[25]黄秀荣，吴燕，俞宁，等.全自动换血疗法在急性有机磷农药中毒中间综合征中的应用研究[J].重庆医学，2017， 46（22）：3121-3123.

[26]李振翮，王贵霞，邹庆玲，等.影响急性有机磷中毒合并中间综合征预后的相关因素分析[J].中华急诊医学杂志，2016， 25（11）：1406-1409.

[27]Jokanovi■ M.Structure-activity relationship and efficacy of pyridinium oximes in the treatment of poisoning with organophosphorus compounds：a review of recent data[J].Curr Top Med Chem，2012，12（16）：1775-1789.

[28]Zilker T.Medical management of incidents with chemical warfare agents[J].Toxicology，2005，214（3）：221-231.

[29]Bokonji D，Rosi N.Anticonvulsive and protective effects of diazepam and midazolam in rats poisoned by highly toxic organophosphorus compounds[J].Arh Hig Rada Toksikol，1991，42（4）：359-365.

[30]Sidell FR，Newmark J，Donough JH.Nerve agents[A].Tuorinsky SD.In Medical aspects of chemical warfare[C].Washington：Borden Institute（U.S.），2009.

[31]Vijayakumar HN，Kannan S，Tejasvi C，et al.Study of effect of magnesium sulphate in management of acute organophosphorous pesticide poisoning[J].Anesth Essays Res，2017，11（1）：192-196.

[32]Nurulain SM.Different approaches to acute organophosphorus poison treatment[J].J Pak Med Assoc，2012，62（7）：712-717.

[33]Mesulam MM，Guillozet A，Shaw P，et al.Acetylcholinesterase knockouts establish central cholinergic pathways and can use butyrylcholinesterase to hydrolyze acetylcholine[J].Neuroscience，2002，110（4）：627-639.

[34]張守林，赵维勇，刘静.早期输入浓缩红细胞防治急性有机磷农药中毒中间综合征的疗效观察[J].中国危重病急救医学，2005，17（11）：693.

[35]牛立健，张娴，史继学.纳络酮在预防和治疗急性有机磷农药中毒并中间综合征的应用价值[J].中华腹部疾病杂志，2002，2（6）：547-548.

（收稿日期：2019-05-05  本文编辑：任秀兰）