PTEN基因与肿瘤相关性的研究进展

[摘要]抑癌基因PTEN具有双重特异性磷酸酶活性，在多个系统的肿瘤中表达减低或缺失。基因突变、杂合性缺失、启动子甲基化等可致其表达减低，进而通过相关的信号转导通路影响肿瘤的细胞周期、侵袭和转移。乳腺、甲状腺、妇科以及消化系统等肿瘤中PTEN基因表达减低或缺失与肿瘤的恶性程度有关，导致其表达减低或缺失的机制以及信号转导通路的作用不尽相同。本文就PTEN基因与不同肿瘤相关性的研究进展作一综述。

[关键词]PTEN基因;肿瘤;研究进展

[中图分类号] R737.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）11（b）-0020-04

Research progress on the correlation between PTEN gene and tumors

SUN Jian-wei

Department of Ultrasound， the Fifth Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Yunnan Province， Gejiu   661000， China

[Abstract] The tumor suppressor PTEN gene possesses a dual specific phosphatase activity， and its expression is decreased or absent in many tumors. The abnormality of PTEN， including mutation， loss of heterozygosity and methylation of promoter， can cause its expression to decrease， and then affect the cell cycle， invasion and metastasis of tumors through related signal transduction pathways. The reduction or deletion of PTEN gene expression in tumors such as breast， thyroid， gynecology， digestive system is associated with the malignancy of the tumors in different systems， and the related mechanisms and signal transduction pathways that lead to the abnormality of PTEN are various in different tumors. This article reviews the recent research progress on the correlation between PTEN gene and different tumors.

[Key words] PTEN gene; Tumor; Research progress

腫瘤是目前严重威胁人类健康的疾病，其发生发展涉及原癌基因激活和/或抑癌基因失活的一系列生物学过程。随着分子生物学研究的深入，肿瘤的发生发展机制已成为密切关注的热点。作为抑癌基因，张力蛋白同源的第10号染色体缺失的磷酸酶（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN）基因具有双重特异性磷酸酶活性，其表达水平的降低或丢失与多种恶性肿瘤的发生有关[1]。本文就PTEN基因与肿瘤相关性的研究进展作一综述。

1 PTEN基因结构及生物学功能

PTEN基因，是继p53以后被发现的一个具有双重特异性磷酸酶活性的抑癌基因。该基因具有9个外显子和8个内含子，cDNA5′端ATG和CGG重复序列形成甲基化的结构基础，其脂质磷酸酶活性取决于与蛋白质丝氨酸/苏氨酸酶和蛋白质酪氨酸磷酸酶催化中心同源的结构。PTEN基因表达产物的N端功能区参与细胞的生长调节，对细胞的转移、侵袭和血管发生等过程产生影响;C端则具有促进和介导重要的细胞内过程的功能。

PTEN基因主要通过细胞凋亡、细胞周期阻滞、细胞迁移等环节发挥抑癌功能，而调控的关键在于过磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路的平衡[2]。PTEN基因编码产物可特异性诱导细胞周期素依赖激酶（CDKs）抑制因子p21、p27和p51参与细胞周期的调控或通过拮抗AKT信号通路等方式导致细胞凋亡过程的变化[3]。此外，PTEN蛋白通过抑制细胞的黏附与侵袭、抑制新生血管形成以及对肿瘤药物耐药性的调控等功能而在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用[4-5]。

2 PTEN基因的作用机制

PI3K/AKT信号转导通路与细胞生存密切相关，PTEN蛋白主要通过此通路影响细胞周期进程导致细胞异常增殖、抑制细胞凋亡并影响细胞迁移和侵袭而发挥作用[6-7]。在MAPK信号通路中，PTEN蛋白负调控Raf1的磷酸化水平并影响新生血管形成发挥抑癌作用[8-9]。PTEN蛋白可抑制黏着斑激酶（FAK）活性并降低p130cas的磷酸化水平而经FAK/p130cas信号通路影响细胞生长、细胞迁移和浸润;可抑制生长因子结合蛋白2（Grb2）以及随后的MAPK的级联反应[10]。PTEN蛋白能抑制PIP3以及AKT的活性进而抑制p53蛋白的降解，通过细胞周期的负调控实现生长抑制或细胞凋亡[11]。此外，PTEN蛋白可直接诱导细胞周期依赖性激酶（CDK）调控细胞周期;基因的多态性及其表达过程中的诸多调控因素也将直接影响PTEN基因的抑癌效应。

3 PTEN基因與肿瘤的相关性

3.1妇科肿瘤

多项研究表明，PTEN基因在子宫内膜癌的表达低于正常内膜且与内膜腺癌细胞分化程度、病理分级、临床分期以及淋巴结转移等恶性评价指标具有相关性[12-13]。PTEN基因在子宫内膜癌中突变的发生率居所有恶性肿瘤最高而成为其表达减低的首要因素，并且突变率随临床分期增高、患者年龄<55岁而明显增加[14]，提示子宫内膜癌的“管家基因”PTEN发生突变所致的表达减低与子宫内膜癌密切相关。作为子宫内膜癌发生的早期分子事件，PTEN基因表达缺失进一步引发PI3K/AKT信号转导通路的激活、凋亡蛋白磷酸化而抑制细胞凋亡。在卵巢恶性肿瘤中，PTEN基因突变和杂合性缺失多见于卵巢上皮性恶性肿瘤，后者主要发生于内膜样肿瘤和浆液性肿瘤[15]。PTEN基因表达的减低较为明显地出现在卵巢恶性肿瘤的晚期并与肿瘤的恶性程度（组织分化程度、临床分期）成正相关[16-17]，提示PTEN基因表达缺失发生于卵巢恶性肿瘤的晚期并参与肿瘤的恶性演变，对卵巢上皮性恶性肿瘤PTEN基因表达的检测有助于恶性程度和预后的评估。宫颈癌中PTEN基因表达减低的程度与临床分期和病灶大小有关，与年龄和肿瘤分化程度无关[18]，而与肿瘤转移的相关性的研究结果尚存争议[19]。宫颈癌PTEN基因突变的发生率仅为2%，启动子区域的高甲基化与其低表达有一定的相关性[20]。PTEN基因失活是宫颈癌的早期事件，可能成为其预后的独立影响因素。

3.2甲状腺肿瘤

薛帅等[21]通过Meta分析显示，在中国甲状腺癌PTEN蛋白表达低于正常甲状腺或甲状腺良性病变，这种低表达主要出现在肿瘤进展期而非早期[22]。PTEN基因突变或失活可导致甲状腺良性及恶性肿瘤发病风险增加，PTEN基因突变携带者终生发生分化型甲状腺癌的风险可能高达35%～38%[23-24]，而启动子甲基化水平及PI3K/AKT通路活性在良性腺瘤、侵袭性滤泡状癌及未分化癌中呈递增的趋势[25]，提示PTEN基因突变、启动子区域甲基化导致的表达减低和/或PI3K/AKT通路活性增高以及合并其他抑癌基因（如p53）表达异常与甲状腺癌的恶性程度具有相关性。在分化型甲状腺癌，PTEN基因启动子甲基化是导致其低表达的主要因素，与其恶性程度和预后有关[26]。

3.3乳腺肿瘤

PTEN基因mRNA和蛋白表达水平在乳腺导管上皮不典型增生、导管内癌和浸润性导管癌三个阶段呈逐渐减低趋势[27]。雌激素受体阴性表达的乳腺癌常伴有杂合性缺失导致的PTEN基因表达减低[28]，而PTEN基因缺失或/和人类表皮生长因子受体2过表达进一步导致PI3K、AKT激活时常伴有孕激素受体表达的下调[29]。此外，PTEN基因表达可抑制乳腺癌组织内淋巴管的生成[30]，与乳腺癌淋巴结转移、临床分期成负相关，与凋亡指数成正相关[31]。

3.4消化系统肿瘤

PTEN基因影响食管癌细胞生长、分化、凋亡等生物过程，其表达水平与食管癌肿瘤分化程度、浸润深度及淋巴结转移密切相关[32]。食管鳞癌细胞系中PTEN基因的点突变集中在外显子2、5、6、8和9，不同的细胞系突变位置不尽相同[33]，点突变可导致PTEN基因编码蛋白表达减低而影响肿瘤细胞的生物过程。此外，食管癌存在10q23染色体杂合性缺失和微卫星不稳定性，但与肿瘤的临床病理特征（分化、分期、组织浸润、血管浸润等）和临床进展、患者生存率无明显相关性[34]，提示PTEN基因杂合性缺失并非食管癌的直接影响机制。PTEN基因的多态性中，IVS4+/+基因型和-9C/IVS4-单体型分别为食管癌的保护性因素和危险因素，IVS4-/+基因型则可降低食管癌家族集聚性发病风险[35]。胃癌组织PTEN基因的表达显著低于癌旁组织和正常胃组织，并且与胃癌分化程度、分期、预后及淋巴结转移有关[36];PTEN基因通过调控黏着斑激酶的表达并利用PTEN/PI3K/NF-κB/FAK轴影响胃癌组织的侵袭和转移[37]。胰腺癌和结直肠癌的PTEN mRNA表达减低并与肿瘤分化、TNM分期和浸润有关，其中，PTEN/PI3K/mTOR/B7-H1信号通路具有调节胰腺癌细胞的增殖侵袭和免疫抵抗作用，而PTEN/PI3K/AKT/NF-κB通路通过抑制桩蛋白（paxillin）的表达抑制结肠癌的进展[38-39]。PTEN基因杂合性缺失在肝细胞肝癌发生率约占1/3，在较低的组织学分级、合并癌栓、伴淋巴结转移以及肿瘤直径≥2 cm癌组织中PTEN蛋白表达明显减低，而与患者性别、年龄、HBsAg状态及肿瘤数目无关，提示PTEN基因与肝细胞肝癌的进展、转移和浸润有关[40]。

3.5其他肿瘤

作为肺癌的驱动基因，PTEN基因在肺癌组织中表达减低甚至未表达，表达水平与肺癌病理学类型有关，鳞癌更易发生PTEN基因的突变并在肿瘤的早期即出现低表达[41]。此外，启动子甲基化、杂合性缺失以及多种microRNAs（miRNAs）在转录后水平的调节等环节均参与肺癌PTEN基因表达减低的机制。PTEN基因表达通过PI3K/AKT/NF-κB信号通路、凋亡蛋白Bcl-2影响肺癌细胞的凋亡、侵袭和转移[42]。肾癌和膀胱癌组织中PTEN基因的表达明显减低，与肿瘤的临床分期、病理分级成负相关，提示PTEN低表达可能是肿瘤恶性演变的重要标志之一。杂合性缺失和突变是PTEN基因表达减低的主要原因，PI3K/PKB/AKT信号转导途径与肾癌的发生发展密切相关[43-44]。

4结语与展望

作为具有双重特异性磷酸酶活性的抑癌基因，PTEN基因的研究目前主要集中在不同肿瘤中表达的缺失，而其信号转导通路的作用机制有待进一步深入探讨。对PTEN基因在肿瘤中表达减低的定量检测、不同肿瘤组织内表达缺失的机制以及影响肿瘤细胞生长、侵袭和肿瘤组织血管、淋巴管生长等多环节的研究，将为肿瘤的鉴别诊断与治疗、预后评估提供更多分子生物学的理论基础并提出更多的临床诊断方法。对PTEN基因相关的信号转导通路以及肿瘤细胞凋亡、细胞周期调控等作用靶点的进一步认知也将为肿瘤在基因水平上的诊治提供更多全新的思路和依据。

[参考文献]

[1]Hollander MC，Blumenthal GM，Dennis PA.PTEN loss in the continuum of common cancers，rare syndromes and mouse models[J].Nat Rev Cancer，2011，11（4）：289-301.

[2]Zhu H，liu Q，Tang J，et al.ALphal-ACT functions as a tumor suppressor in hepatocellular carcinoma by inhibiting the PI3K/AKT/Mtor signaling pathway via activation of PTEN[J].Cell Physiol Biochem，2017，41（6）：2289-2306.

[3]Gao Q，Zhang L，Zhang B，et al.Phosphatase and tensin homolog overexpression decreases proliferation and invasion and increases apoptosis in oral squamous cell carcinoma cells[J].Oncol Lett，2014，8（3）：1058-1064.

[4]Xie S，Lu Z，Lin Y，et al.Upregulation of PTEN suppresses invasion in Tca8113 tongue cancer cells through repression of epithelial-mesenchymal transition （EMT）[J].Tumour Biol，2016，37（5）：6681-6689.

[5]Makker A，Goel MM，Mahdi AA.PI3K/PTEN/Akt and TSC/mTOR signaling pathways，ovarian dysfunction，and infertility：an update[J].J Mol Endocrinol，2014，53（3）：R103-R118.

[6]吴玉梅，张玉梅，焦鹏，等.AKT抑制剂MK-2206对肺腺癌A549细胞增殖和凋亡的影响[J].中国药房，2016，27（1）：38-41.

[7]田红艳，陈萍萍，李笑，等.Gab2通过PI3K/Akt/ARK5/MMP途径影响乳腺癌的侵袭和转移[J].中国药理学通报，2015， 31（7）：1014-1018.

[8]孙健玮，刘子超，王剑松，等.PTEN能负调控前列腺癌PC3细胞Raf1磷酸化[J].中国男科学杂志，2014，28（1）：21-24.

[9]Tate CM，Blosser W，Wyss L，et al.LY2228820 dimesylate，a selective inhibitor of p38 mitogen-activated protein kinase，reduces angiogenic endothelial cord formation in vitro and in vivo[J].J Biol Chem，2013，288（9）：6743-6753.

[10]Wang Y，McNiven MA.Invasive matrix degradation at focal adhesions occurs via protease recruitment by a FAK-p130Cas complex[J].J Cell Biol，2012，196（3）：375-385.

[11]Namiki T，Yaguchi T，Nakamura K，et al.NUAK2 amplification coupled with PTEN deficiency promotes melanoma development via CDK activation[J].Cancer Res，2015，75（13）：2708-2715.

[12]余繁榮，张蓉，胡玉红，等.抑癌基因PTEN与子宫内膜腺癌相关性研究[J].中国妇幼保健，2014，29（31）：5157-5159.

[13]刘丙营.PTEN基因与肿瘤抑制蛋白p53在子宫内膜癌组织中的表达及临床意义[J].中国当代医药，2016，23（8）：58-60.

[14]Janiec-Jankowska A，Konopka B，Goluda C，et al.TP53 mutations in endometrial cancers： relation to PTEN gene defects[J].Int J Gynecol Cancer，2010，20（2）：196-202.

[15]Obata K，Hoshiai H.Common genetic changes between endometriosis and ovarian cancer[J].Gynecol Obstet Invest，2000，50 Suppl 1：39-43.

[16]张妍，张舵舵，杨泽成，等.CX43、PTEN在卵巢上皮性肿瘤组织中的表达及临床意义[J].中国实验诊断学，2015， 19（8）：1363-1365.

[17]何利珍，谭小军，张琼，等.抑癌基因PTEN在卵巢癌中表达的研究[J].中国医药科学，2014，4（7）：17-20.

[18]卢丹，钱静，孙飞，等.宫颈癌演变过程中PTEN、survivin基因的表达及其意义[J].扬州大学学报（农业与生命科学版），2014，35（4）：10-13.

[19]吕汕群，姚婷婷，黄诺洁，等.mTOR和PTEN在宫颈鳞癌中的表达和意义[J].中国医药指南，2013，11（8）：1-3.

[20]Rizvi MM，Alam MS，Ali A，et al.Aberrant promoter methylation and inactivation of PTEN gene in cervical carcinoma from Indian population[J].J Cancer Res Clin Oncol，2011， 137（8）：1255-1262.

[21]薛帅，刘嘉，陈光.中国甲状腺癌患者PTEN蛋白表达及其意义的Meta分析[J].临床荟萃，2012，27（23）：2036-2038.

[22]Depowski PL，Rosenthal SI，Ross JS.Loss of expression of the PTEN gene protein product is associated with poor outcome in breast cancer[J].Mod Pathol，2001，14（7）：672-676.

[23]Ngeow J，Eng C.PTEN hamartoma tumor syndrome：Clinical risk assessment and manage-ment protocol[J].Methods，2015，77-78：11-19.

[24]Nieuwenhuis MH，Kets CM，Murphy-Ryan M，et al.Cancer risk and genotype-phenotype correlations in PTEN hamartoma tumor syndrome[J].Fam Cancer，2014，13（1）：57-63.

[25]Hou P，Ji M，Xing M.Association of PTEN gene methylation with genetic alterations in the phosphatidylinositol 3-kinase/AKT signaling pathway in thyroid tumors[J].Cancer，2008，113（9）：2440-2047.

[26]殷德涛，尹峰燕，郑立运，等.甲状腺乳头状癌中PTEN基因启动子甲基化及其蛋白表达的相关性[J].中华耳鼻喉头颈外科杂志，2010，45（4）：330-333.

[27]Xu C，Fillmore CM，Koyama S，et al.Loss of lkb1 and pten leads to lung squamous cell carcinoma with elevated pd-l1 expression[J].Cancer Cell，2014，25（5）：590-604.

[28]Luo SS，Chen JS，Mo XW.The association of PTEN hypermethylation and breast cancer：a meta-analysis[J].Onco Targets and Therapy，2016，12（9）：5643-5650.

[29]Wallis，MG，Clements K，Kearins O，et al.The effect of DCIS grade on rate，type and time to recurrence after 15 years of follow-up of screen-detected DCIS[J].Br J Cancer，2012，106（10）：1611-1617.

[30]Wiechmann L，Kuerer HM.The molecular journey from ductal carcinoma in situ to invasive breast cancer[J].Cancer，2008，112（10）：2130-2142.

[31]黄玉钿，郑曦，吴钦穗，等.乳腺癌组织Livin和PTEN的表达及与肿瘤细胞凋亡的相关性[J].分子影像学杂志，2015，38（4）：349-351.

[32]亚国伟.mTOR、PTEN在不同分化程度食管癌细胞中的表达[J].世界最新医学信息文摘，2016，16（48）：56-57.

[33]Hou G，Lu Z，Liu M，et al.Mutational analysis of the PTEN gene and its effects in esophageal squamous cell carcinoma[Jl.Dig Dis Sci，2011，56（5）：1315-1322.

[34]吴颜晖，陈汉春，刘新发，等.中國人食管鳞癌10q23微卫星不稳定和杂合性缺失初步探讨[J].中国肿瘤临床，2004，31（8）：466-468.

[35]Ge H，Cao YY，Chen LQ，et al.PTEN polymorphisms and the risk of esophageal carcinoma and gastric cardiac carcinoma in a high incidence region of China[J].Dis Esophagus，2008，21（5）：409-415.

[36]罗文，周娟，夏红，等.PTEN蛋白在胃癌中的表达及临床病理意义[J].中南医学科学杂志，2017，45（2）：109-112.

[37]Zhang LL，Liu J，Lei S，et al.PTEN inhibits the invasion and metastasis of gastric cancer via down regulation of FAK expression[J].Cell Signal，2014，26（5）：1011-1020.

[38]Zhang YF，Zhang JL，Xu K，et al.PTEN/PI3K/mTOR/B7-H1 signaling pathway regulates cell progression and immunoresistance in pancreatic cancer[J].Hepatogastroenterology，2013，60（127）：1766-1772.

[39]Zhang LL，Mu GG，Ding QS，et al.PTEN represses colon cancer progression through inhibiting paxillin transcription via PI3K/AKT/NF-kB pathway[J].J Biol Chem，2015，290（24）：15 018-15 029.

[40]吴金柱，蔡卫华，顾春燕，等.抑癌基因FN及PTEN在肝细胞肝癌中的表达及临床意义探讨[J].中国普外基础与临床杂志，2015，22（7）：822-827.

[41]Jin G，Kim MJ，Jeon HS，et al.PTEN mutations and relationship to EGFR，ERBB2，KRAS，and TP53 mutations in non-small cell lung cancers[J].Lung Cancer，2010，69（3）：279-283.

[42]Yun F，Jia YF，Li X，et al.Clinicopathological significance of PTEN and PI3K/AKT signal transduction pathway in non-small cell lung cancer[J].Int J Clin Exp Pathol，2013， 6（10）：2112-2120.

[43]張伟，杨文增，申岩，等.HIF-1α和PTEN基因在肾细胞癌中表达的相关性及临床意义[J].现代肿瘤医学，2011， 19（7）：1364-1367.

[44]Sfakianos JP，Lin Gellert L，Maschino A，et al.The role of PTEN tumor suppressor pathway staining in carcinoma in situ of the bladder [J].Urol Oncol，2014，32（5）：657-662.

（收稿日期：2019-05-22  本文编辑：任秀兰）