线粒体与胰岛素抵抗的关系研究进展

张克交　杨艳敏　张彦栋　徐美玲　周建玲　庄馨瑛

[摘要]胰岛素抵抗是多种代谢性疾病的发病基础，其分子机制复杂。线粒体作为细胞主要的能量供应器，同时参与氧化还原状态调节、凋亡等细胞过程，对于维持细胞正常生理至关重要。本文通过文献回顾，对线粒体功能状态与胰岛素抵抗之间的联系进行总结，并介绍相关中医药研究进展，为胰岛素抵抗的治疗提供新的研究思路。

[关键词]胰岛素抵抗;线粒体功能;代谢性疾病;凋亡

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）11（b）-0016-04

Research progress on the relationship between mitochondria and insulin resistance

ZHANG Ke-jiao   YANG Yan-min   ZHANG Yan-dong   XU Mei-ling   ZHOU Jian-ling   ZHUANG Xin-ying

Level-3 Laboratory of National Administration of Traditional Chinese Medicine， Yunnan University of Chinese Medicine， Kunming   650500， China

[Abstract] Insulin resistance is the basis of many metabolic diseases， and its molecular mechanism is complex. As the main energy supply of cells， mitochondria participate in cellular processes such as redox state regulation and apoptosis， which are essential for maintaining the normal physiology of cells. This article summarizes the relationship between mitochondrial function status and insulin resistance through literature review and introducs the relevant research progress of traditional Chinese medicine， so as to provide new research ideas for the treatment of insulin resistance.

[Key words] Insulin resistance; Mitochondrial function; Metabolic disease; Apoptosis

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是肥胖、代谢综合征、2型糖尿病及非酒精性脂肪肝等疾病的共同病理生理基础，给人类健康带来极大危害。线粒体是物质和能量的代谢中心，在不同的营养状态下，线粒体具有调节其功能并适应相应能量供应物质的能力，线粒体调节功能失调会导致其不能适应外界营养状况的变化，从而引起机体的代谢异常[1]。本文综述近年IR与线粒体功能状态关系的研究，同时对通过调节线粒体功能发挥改善IR的中药和天然产物进行总结。

1 IR的定义

胰岛素是一种合成代谢激素，通过影响代谢相关蛋白的基因表达或蛋白磷酸化水平调节机体多种糖脂代谢途径[2-4]。IR是指胰岛素作用的靶器官肝脏、肌肉和脂肪对胰岛素的敏感性和反应性降低，导致生理剂量的胰岛素不能发挥正常的生理效应。尽管关于IR的病因研究已取得很大进步，但其具体发生机制目前仍不清楚。

2线粒体功能异常与IR

线粒体主要功能是进行氧化磷酸化，合成腺苷三磷酸（ATP），调控活性氧物种（ROS）依赖的胞内信号，参与细胞凋亡和自噬，为生命活动提供能量。然而，线粒体在IR中的具体作用尚未达成统一认识。40年前首次提出线粒体异常与糖不耐受的关系[5]。研究发现肥胖和IR患者线粒体发生异常、线粒体氧化酶活性和肌肉脂质代谢水平降低有关[6-8]。Kelley等[9]报道肥胖糖尿病个体骨骼肌存在更低的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）、O2氧化还原酶活性及更小的线粒体尺寸。Mootha等[10-11]通过基因芯片发现2型糖尿病患者及有糖尿病家族史的個体与正常个体相比，线粒体生成和氧化磷酸化通路均出现下调，并证实线粒体代谢调控γ辅激活因子1α（PGC-1α）的改变是线粒体功能下降的主要原因，且线粒体遗传的缺陷和引起的效应发生在前糖尿病状态。但研究也发现，IR个体中并没有同时出现肌肉线粒体标志物的变化，在脂肪供给增加时，线粒体氧化能力甚至有代偿性的升高[12]。啮齿动物在给予高脂饮食后显示出糖耐量和胰岛素敏感性异常，但对脂肪酸的氧化能力增加，同时肌肉线粒体氧化蛋白含量和活性都增加[13-15]。在IR状态下线粒体功能存在三种情况，即减少、不变及代偿性增加，这可能说明线粒体功能异常不是IR的必然特征，但通过调节线粒体状态确实可以改善IR。

3线粒体ROS与IR

导致IR和线粒体功能障碍的另一潜在机制是氧化应激水平的升高[16]。ROS生成和信号转导对细胞和线粒体功能是至关重要的，过多的ROS损伤线粒体蛋白、线粒体DNA和线粒体膜上脂类，从而引起线粒体损伤。过量ROS还可导致机体的慢性炎症，线粒体ROS通过激活核转录因子（NF-κB）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、一氧化氮合酶（iNOS）和高迁移率族蛋白1（HMGB1）等转录因子，共同调控炎症过程[17]。IR与炎症密切相关，多种炎症因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）等在IR个体中显著增加[18]。同时TNF-α在IR中起着重要作用[19]，说明炎症是导致IR形成的重要原因。因此减少线粒体ROS含量，降低线粒体氧化应激损伤，可以有效预防及减轻IR。

4线粒体生物合成与IR

线粒体生物合成是调节线粒体新陈代谢的重要通路。线粒体生物合成是一个复杂的过程，涉及线粒体和核基因组的协同调节。细胞核DNA通过编码一系列功能性蛋白来调控线粒体的生物合成，包括过氧化物酶体增殖物激活受体PGC-1α、线粒体转录因子A（TFAM）、凋亡诱导因子（AIF）等。PGC-1α是核编码的转录共激活因子，是线粒体生物合成和多个线粒体基因的调节因子。研究发现通过上调PGC-1α的表达，可增加肌肉线粒体生成，提高糖尿病动物耗氧量，改善IR[20]。

5线粒体自噬与IR

线粒体自噬是指在氧化应激、衰老及能量限制等刺激下，细胞内线粒体发生去极化损伤，自噬体会特异性识别并包裹受损线粒体，与溶酶体融合，使受损线粒体降解，最终受损线粒体得以清除，从而维持细胞内环境稳态的一个过程。因此，在IR的治疗过程中，线粒体自噬可以作为一个新的研究方向。Pink-1/Parkin信号传导通路是线粒体自噬依赖的重要通路，当细胞受到病理因素的刺激而导致线粒体受损时，可通过Pink-1/Parkin通路诱导受损线粒体自噬[21]。SIRT3作为Sirtuins家族的一员，能够调控线粒体的形态与功能。SIRT3通过增强线粒体分裂间接促进线粒体自噬的发生，在SIRT3敲除的糖尿病小鼠中出现线粒体自噬功能被抑制的现象[22]。SIRT3还可通过其去乙酰基酶活性，使线粒体呼吸链复合体亚基蛋白去乙酰化，以达到促进能量产生的作用[23]。

6以线粒体功能为靶点的IR调节药物

6.1黄连素

现代研究表明，黄连素不仅可用于细菌性痢疾的治疗，还具有良好的降血糖、降血脂作用，可用于改善IR，治疗2型糖尿病等疾病[24]。有研究者[25]在3T3-L1细胞上证实黄连素通过激活IRS-1/P13K/Akt/GLUT4通路，增加3T3-L1细胞对葡萄糖的摄取，提高胰岛素敏感性，增加3T3-L1细胞AMPK磷酸化水平，上调线粒体解耦联蛋白UCP2，增加能量消耗，从而改善IR。另有研究发现，黄连素能够升高db/db小鼠骨骼肌线粒体COX水平，增加ATP含量，改善能量代谢，从而减轻由高糖引起的线粒体功能损伤[26]。

6.2荜茇

荜茇的主要生物碱成分胡椒碱、荜茇宁、荜茇酰胺和荜茇环碱具有降血脂或改善动脉粥样硬化作用[27-28]。胡椒碱能够降低IR大鼠血糖、血压，增加胰岛素敏感性[29-30]，下调PPAR活性，抑制PPAR表达而减弱3T3-L1脂肪细胞分化，抑制脂肪生成，从而治疗肥胖相关疾病[31]。胡椒碱还能显著降低高脂饮食（HFD）喂食小鼠肝脏X受体及其脂源性靶基因（SRBEP1C、CHRBP、FAS和CD36）的mRNA表达，降低血浆胰岛素水平和葡萄糖浓度，增加HFD喂食小鼠胰岛素敏感性。此外，胡椒碱能够下调内质网应激相关基因的表达，上调PSD小鼠肝细胞内GLUT2从胞浆向质膜的转运，减少内质网（ER）应激和增加胰岛素敏感性，防止HFD喂食小鼠肝脏IR的发生[32]。

6.3没食子酸酯（EGCG）

EGCG是绿茶的主要活性成分，具有抗氧化、抗癌、抑制肥胖，缓解代谢综合征等作用。EGCG通过激活AMPK/Akt信号通路，维持线粒体呼吸链的正常运作，从而保护胰岛细胞，改善IR[33]。EGCG還能改善2型糖尿病大鼠海马线粒体呼吸链复合物酶活性，激活SIRT1/PGC-1α通路，增强海马线粒体生物合成能力，提高线粒体抗氧化酶表达，增加Mfn2和OPA1蛋白表达，降低Drp1和Fis1蛋白表达，改善海马线粒体融合/分裂失衡状态。EGCG还可提高2型糖尿病大鼠海马NIX和BNIP3蛋白表达，改善海马线粒体自噬能力。以上均提示EGCG可作为治疗由线粒体功能障碍导致的一系列代谢性疾病的有效策略。

6.4羟基酪醇（hydroxytyrosol，HT）

HT是一种良好的天然抗氧化剂，广泛存在于橄榄科橄榄属植物的枝叶及果实中。HT能够激活内皮细胞AMPK活性，促进FOXO3a的细胞核内转位，上调过氧化氢酶的含量，缓解氧化损伤。在外周血单核细胞中，HT通过降低过氧化脂质、ROS含量和增加抗氧化酶的活性，防止细胞内DNA被破坏。HT还能增强3T3-L1细胞线粒体生成[34]，调节线粒体动态变化，激活Keap1/Nrf2信号通路，防止抗氧化酶减少，从而改善线粒体功能失常。

7小结

IR是肥胖、高血压、2型糖尿病、高尿酸血症、血液高凝态、非酒精性脂肪肝等疾病的共同病理生理基础。线粒体是物质和能量的代谢中心，机体的代谢和心脑血管疾病等与线粒体的功能状态密切相关。一些中药、民族药及天然产物对IR具有一定的改善作用，进一步研究这些中药或民族药物对于充分开发和利用我国特色药物资源具有重要意义。

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（收稿日期：2019-05-14  本文编辑：任秀兰）