早期胃癌内镜黏膜下剥离术的现状及应用进展*

吴亮亮 综述 梁寒 审校

据研究统计，2018年胃癌新发病例在全世界男女性中分别位居第4、5位，死亡病例在全世界男女性中分别位居第3、5位。中国2014年恶性肿瘤死亡例数及新发病例数中胃癌均占第2 位［1］。据全国肿瘤登记中心最新数据估计，2015年中国胃癌新发病例约为67.9万例，胃癌死亡病例约为49.8万例［2］。

早期胃癌（early gastric cancers，EGC）被通常认为是不论有无淋巴结转移，癌组织仅限于黏膜或黏膜下层。早期胃癌的治疗尚存争议，常规的胃切除和淋巴结清扫术可能达到完全治愈的效果。同时，随着内镜技术的的迅速发展，内镜下治疗也被用于部分EGC患者。内镜下治疗方法包括内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）及内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）。EMR是指内镜下将黏膜病灶整块或分块切除的方法，目前尚缺乏足够EMR治疗早期胃癌的前瞻性研究，不推荐使用EMR 治疗早期胃癌。ESD是在EMR基础上发展起来的新技术，根据不同部位、大小、浸润深度的病变，选择使用特殊电切刀，在内镜下逐渐分离黏膜层与固有肌层之间的组织，最后将病变黏膜和黏膜下层完整剥离。与EMR相比，ESD能显著减少病灶的残留及复发，从而达到对EGC根治性切除的效果。近期一项随机对照试验［3］的Meta分析证实ESD整体切除和组织学完全切除的比率明显高于EMR，ESD的复发率也比EMR低。

1 ESD治疗EGC的现状

1.1 ESD治疗EGC的争论

内窥镜切除术治疗EGC已有20多年。随着经验的积累和技术的进步，其指征也在扩大。早期内镜切除治疗EGC，淋巴结转移已引起研究者的关注。有研究认为，内镜下切除可能导致淋巴结转移的发现延迟，并导致包括手术和化疗在内的适当治疗的延迟［4］。另有研究认为，较大比例的早期胃癌患者可避免与胃切除术相关的发病率、死亡率和生存质量的下降，从而在扩大标准下切除的适应证中获益［5］。

Gotoda等［6］经30余年通过对5 265例胃切除术伴精细淋巴结清扫的患者淋巴结转移情况研究结果显示，黏膜内癌淋巴结转移率仅为2.7%，而所有黏膜下癌的淋巴结转移率可达18.6%。同时发现无溃疡的黏膜内分化型癌无论病灶大小、黏膜内分化伴溃疡≤2 cm及低分化病变≤3 cm淋巴结转移率均为0；同时，3 cm 以下轻度黏膜下浸润癌（SM1＜500 mm）且无淋巴结血管侵犯，行内镜黏膜下整块切除，切缘为阴性，则淋巴结转移率也为0。因此，上述研究首先提出了早期胃癌内镜下切除的扩大适应证。Hirasawa等［7］发现非溃疡型未分化黏膜内癌≤20 mm无淋巴管受累的淋巴结转移风险可忽略不计。由于术前缺少评价淋巴结是否转移的有效手段，因此对于EGC 内镜下切除的适应证在2014年日本胃癌协会颁布的《胃癌治疗指南》（第4版）中有一定的限制［8］。然而，几项大型研究［9-10］表明，对EGC治疗疗效的绝对适应证和扩大适应证可以忽略淋巴结转移的风险。

1.2 ESD治疗EGC的疗效

既往研究发现，ESD 整块切除率为94.9%～97.7%，5年生存率为83.1%～97.1%［9，11-13］。Cho 等［14］通过对288 例接受ESD 治疗的患者和173 例接受外科手术患者生存分析发现，至研究结束，ESD 组总生存率为92.0%，手术组为90.2%，两者比较差异无统计学意义；Ryu 等［15］分析发现，87 例接受ESD 治疗的患者和24 例接受外科手术患者5年的总生存率均为100%。在一项多中心合作研究中发现4 202 例扩大适应证病灶中仅6 例（0.14%）复发［16］。多项亚洲研究［17-18］表明，无论是在绝对适应证还是扩大适应证中，ESD在治疗EGC的临床效果均具有可比性，具有创伤小、并发症少、恢复快、患者依从性好、治疗成本低和可完整切除早期病灶并对肿瘤进行分期等优点，且疗效与外科手术相当。因此，国际多项指南［8，19］均推荐内镜下切除作为部分早期胃癌的首选治疗方式。

1.3 ESD治疗EGC的安全性

ESD为一种具有挑战性和危险性的手术方法，最严重的并发症为穿孔和出血。在比较ESD和外科手术的研究中，ESD 后的总生存率与手术后相似，ESD与手术相比的优势包括较少的晚期并发症和较短的住院时间［14］。据报道，晚期ESD 出血和穿孔的发生率要高于EMR［20］，但部分研究发现在熟练掌握ESD技术后，ESD 和EMR 的并发症发生率无显著差异［21］。Tanabe 等［17］对12 647 例早期胃癌行内镜下治疗患者的资料分析显示出血或穿孔的发生率分别为0.3%和0.4%，且ESD与EMR无差别。

2 ESD治疗EGC的基本原则及病理基础

当EGC 病灶能被整块切除，且无或淋巴结转移风险非常低时，ESD治疗EGC才可行。有研究表明，黏膜的EGC淋巴结转移率为2%～5%，当疾病侵袭黏膜下层时，淋巴结转移率的发生率增加至10%～25%［22-23］。因此，ESD 术前有效的评价淋巴结转移风险已成为早期胃癌进行ESD的关键。

3 ESD的适应证、禁忌证及争论

3.1 绝对适应证

2014年日本胃癌协会颁布的《胃癌治疗指南》（第4版）推荐ESD治疗的绝对适应证为：病灶≤2 cm，无溃疡分化型黏膜内癌（cT1a）［8］。

3.2 扩大适应证

上述日本胃癌治疗指南中要求，早期胃癌内镜下切除的扩大适应证仅应用ESD。ESD 的扩大适应证为：除了满足肿瘤整块切除、无淋巴管、血管浸润以外还要满足下述条件：1）肿瘤直径＞2 cm，无溃疡形成的分化型黏膜内癌（cT1a）；2）有溃疡形成但肿瘤直径≤3 cm的分化型黏膜内癌（cT1a）；3）无溃疡形成且肿瘤直径≤2 cm的未分化型黏膜内癌（cT1a）；4）肿瘤直径≤3 cm的分化型SM1黏膜下癌（cT1b）（癌组织浸润黏膜下层的深度＜500 μm）。

3.3 禁忌证

中华人民共和国国家卫生健康委员会最新发布的胃癌诊疗规范（2018版）指出国内目前较为公认的内镜切除禁忌证为［24］：1）明确淋巴结转移的早期胃癌；2）癌症侵犯固有肌层；3）患者存在凝血功能障碍。另外，ESD 的相对手术禁忌证还包括抬举征阴性，即指在病灶基底部的黏膜下层注射盐水后局部不能形成隆起，提示病灶基底部的黏膜下层与肌层之间已有黏连；此时行ESD治疗，发生穿孔的危险性较高，但是随着ESD操作技术的熟练，即使面对抬举征阴性也可以安全地进行ESD。

3.4 扩大适应证与绝对适应证的治疗效果比较

ESD 治疗EGC 的绝对适应证已获得一致认可，但对于扩大适应证仍存争论。不经胃切除术和淋巴结清扫，是否能安全地管理符合扩大标准的患者一直存在争议。在符合扩大标准的患者中淋巴结转移风险是决定这些患者的最佳治疗过程的关键。由于扩大手术标准在实际应用中面临的一个重大挑战是术前分期不准确，ESD的扩大适应证仍被部分指南列为观察型治疗。

Shin等［18］通过对1 105例行ESD治疗的EGC结果分析显示：绝对适应证与扩大适应证两组治愈性切除率相似，分别为91.1%和91.3%；两组的整块切除率和完全切除率差异均无统计学意义；两组的累积无病生存率和总生存率也相似。Tanabe等［17］通过对12 647例早期胃癌行内镜下治疗患者的资料分析显示：绝对适应证与扩大适应证的患者5年生存率分别为91.6%和90.3%。然而，部分研究者发现在符合扩大标准的患者中出现局部和远处转移。Kang等［25］研究指出，符合扩大手术标准的患者中15%出现淋巴结转移。Wang等［26］研究发现，符合扩大标准的患者淋巴结转移率为8.7%，而符合绝对适应证的患者淋巴结转移率为0。一项回顾性研究显示，ESD术后的5、7、10年异时性发生率分别为9.5%，13.1%和22.7%［27］。另一项早期胃癌根治术后胃镜复查监测结果显示胃癌根治术后5、10年累计复发率分别为2.4%和6.1%［28］，复发率均低于ESD治疗组。

一项前瞻性ESD扩大适应证临床试验（JCOG0607）结果显示：在ESD治疗EGC的470例患者中，99%病例达到整块切除；317例达到内镜下治愈性切除且无复发，患者5年生存率为97%，并且未发现与ESD相关的4级不良事件［29］。基于（JCOG0607）研究结果，2018年第90届日本胃癌年会发布《胃癌治疗指南》（第5版）将下述两类患者：1）肿瘤直径＞2 cm，无溃疡形成的分化型黏膜内癌（cT1a）；2）有溃疡形成但肿瘤直径≤3 cm的分化型黏膜内癌（cT1a）从扩大适应证变为绝对适应证。

4 ESD术后并发症及处理

4.1 出血

胃黏膜组织供血丰富，即便是内镜咬检也会出现黏膜出血；内镜下切除过程中出血不可避免。出血可能与病变大小均≥4 cm或位于胃上部2/3的黏膜下血管有关［30］。有研究发现，出血是早期胃癌EMR/ESD 后最常见的并发症，其发生率分别为7.1%～8.6%和7.1%～9.4%［31］。Libanio 等［32］通过荟萃分析发现，男性、心脏病、肝硬化和慢性肾病是ESD 后出血的危险因素。完成ESD 后要仔细处理创面，检查是否存在血管残端。目前，对于ESD 术后要求常规处理血管残端。如果术中处理不当，可能会导致进一步的并发症。因此，术中出血恰当管理是早期胃癌ESD手术安全的重要步骤。推荐ESD术中使用止血钳进行电凝止血。但是，需注意过度电凝可能导致迟发性穿孔的发生。如出现迟发性出血，由于溃疡面基底已纤维化，推荐使用黏膜下注射药物止血。ESD 术后应常规应用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors-PPI）或H2受体拮抗剂降低迟发型出血的几率。近期研究表明，黏膜保护剂联合PPI可能有利于ESD后溃疡愈合［33］。国内目前推荐术后使用持续PPI治疗［24］。

4.2 穿孔

穿孔是治疗过程中的另一项重要并发症。穿孔常见临床表现有腹痛、纵隔或皮下气肿及气胸等。术中内镜下发现穿孔、术后腹部平片或CT 提示纵隔下有游离气体存在或临床上可见腹膜刺激征，均提示为穿孔。小的穿孔应及时内镜下钛夹夹闭裂口以预防消化液流入腹腔引起腹腔感染，降低腹膜炎的发生，术后可通过放置胃管、禁食水、静脉营养支持、抑酸、抗生素治疗等。大多数ESD 过程中的穿孔可以应用钛夹夹闭。Minami 等［34］报道，2 460 例经内镜切除治疗的早期胃癌患者中，121 例（4.9%）出现穿孔，其中115 例（98.3%）成功用止血钳夹闭。延迟穿孔常发生于ESD 术后1～2 d，原因尚不明确，研究表明糖尿病患者血糖控制不佳、病灶位于解剖连接处、凝血功能异常、术中电凝使用过度等均是产生延迟穿孔的危险因素［35］。病灶＞2 cm、病变位于胃上部（胃上2/3）、操作时间长（＞2 h）为ESD术中穿孔发生的危险因素［36］。如果穿孔未能闭合或疑似出现腹膜炎征象，应当请外科医生参与评估是否需要外科治疗。熟练的内镜技术及合理的内镜下处置可以有效地避免穿孔的发生。

4.3 狭窄

ESD 治疗后，患者出现进食哽咽、吞咽困难及进食后腹胀、呕吐、反酸的症状时均应考虑患者内镜治疗后出现狭窄，狭窄严重影响患者的术后生存质量。临床上通常定义肿瘤直径＜1 cm 的内镜无法通过时考虑发生狭窄。内镜治疗发生的狭窄主要见于贲门及幽门面积较大的ESD 术后。黏膜环周缺损＞3/4 和切除纵向长度＞5 cm，均为ESD 术后发生狭窄的危险因素［37］。探条扩张或球囊扩张是一种有效的治疗方法，通过多次扩张症状可得到有效缓解。推荐术后定期内镜随访，建议在狭窄真正形成前开始行内镜球囊扩张。术后严重狭窄患者需手术治疗。扩张治疗其可能发生的出血、穿孔等并发症。有研究显示ESD术后应用糖皮质激素可预防或治疗狭窄［38］。

5 ESD术后复发、转移及随访

内镜下切除在保留胃的同时会增加残留的胃黏膜中发生多原发癌的风险。据报道ESD术后EGC的复发率为2%～35%［39］，最常见的复发方式为残胃异时性复发，其次为原切除部位的局部复发，胃外复发则较为少见。有研究发现，ESD术后抗幽门螺旋杆菌治疗可以降低异时性复发［40］。亦有研究发现，ESD术后幽门螺旋杆菌根治治疗并未降低异时性复发［41］。但早期的部分指南仍推荐在阳性患者中推荐使用根除疗法［42］。

据报道，早期胃癌内镜下治疗后，局部复发率约为0.4%～3.7%［43］，异时性复发率约为2.7%～14.0%［44］。一项大宗回顾性研究报告［27］显示，5、7、10年的异时性复发癌累计发病率分别为9.5%、13.1%和22.7%。另有研究报道胃外复发情况［45］，如果在早期的内窥镜切除术后没有发现这些不同类型的复发，则需进行完全胃切除术。

一项多中心回顾性早期胃癌黏膜下切除术后残胃再发癌研究推荐如下胃镜随访［43］：1）术前胃镜检查应由至少已完成500 例胃镜检查的内镜医生来完成；2）黏膜切除术后的第1年内需每半年完成1次胃镜检查，以便发现同时存在的漏诊的侵袭性癌；3）内镜下切除术后需要每年完成1次胃镜检查，至少持续5年。日本胃癌治疗指南建议半年至1年行内镜、腹部超声或CT检查。

6 结语

相对于传统的开放性手术而言，ESD 具有创伤小、安全性高、患者依从性好和治疗成本低等特点，其已成为治疗胃非浸润性肿瘤和早期胃癌的最新治疗方式。严格遵循适应证实施此项技术，并对高危患者进行积极随访，可有效地提高ESD 治疗早期胃癌的疗效。随着早期消化系肿瘤诊断水平的不断提高、ESD 专用器械的开发和改良、操作培训机制的建立，该技术也日臻完善，ESD 治疗早期胃癌会显示出更加广阔的前景。