腋窝淋巴结阳性乳腺癌新辅助化疗后腋窝治疗选择的研究

周昊 陈祖锦 李云 王雨婷 张笛 曹旭晨 王欣

腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND），作为腋窝淋巴结（axillary lymph node，ALN）阳性乳腺癌患者新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）后的腋窝标准治疗已广泛应用于临床实践［1］。NAC作为局部晚期乳腺癌标准治疗方法，可使部分ALN的转移降期。研究显示［2］，ALN阴性乳腺癌患者的总体生存率（overall survival，OS）和无病生存率（disease free survival，DFS）无法从ALND 中获益，却导致术后上肢淋巴结水肿、感觉麻木等并发症的概率升高［3］。因此，对临床无淋巴结转移征象的患者，前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy，SLNB）可准确评估腋窝状态，并且在不影响患者生存的同时可最大限度减轻痛苦。NAC后作为乳腺癌淋巴转移首站的前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）汇入其淋巴管受到损伤，淋巴回流途径发生改变，影响SLNB 检出率和假阴性率（false negative rate，FNR）。本研究旨在回顾性分析ALN 阳性乳腺癌患者NAC 后行SLNB 的临床资料，探讨其腋窝的治疗选择。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 一般资料 回顾性分析2016年1月至2018年1月天津医科大学肿瘤医院收治的82例ALN 阳性乳腺癌患者的临床资料。患者年龄为20～76 岁，平均年龄46岁。排除标准：1）既往有腋窝手术史；2）新辅助化疗未完成；3）病例资料不完整的患者。

1.1.2 化疗前评估 化疗前对乳腺肿瘤及ALN均以粗针穿刺活检确诊，并根据临床查体、乳腺彩超、核磁等影像学手段评估分期。

1.2 方法

1.2.1 NAC NAC 方案：1）蒽环类与紫杉烷类药物；2）包括曲妥珠单抗的化疗方案，根据药物的耐受性调整化疗周期和剂量。化疗完成后通过临床查体、影像学手段评估原发肿瘤与ALN状态。

1.2.2 手术 82 例患者均行乳腺癌全乳或肿物切除+SLNB+ALND。肿瘤病灶与清扫的SLN+ALN送病理检查。SLNB 操作步骤：术前在选取的乳晕周围皮下注射亚甲蓝/纳米碳/荧光染料，并充分进行局部按摩。在患侧腋下行弧形切口，依次切开皮肤及皮下组织至胸大肌外缘，寻找染色的淋巴管及前哨淋巴结，将染色淋巴结连同周围脂肪组织一并切除，送冰冻病理检查。

1.2.3 评价标准 1）临床评价：实体瘤评价采用RECIST 标准，完全缓解（complete response，CR）为所有目标病灶完全消失；部分缓解（partial response，PR）为治疗后目标病灶长径之和与基线相比较，缩小超过30%；疾病稳定（stable disease，SD）为治疗后目标病灶长径之和与基线相比较，扩大不超过20%或缩小不超过30%；均保持4周及以上。ALN评价采用AJCC（第8版）标准，cTNM、ycTNM为NAC前、后临床分期。2）病理评价：采用Miller ＆ Payne 分级，病理完全缓解（pathological complete response，pCR）定义为病灶处无浸润性癌成分，仅脉管纤维组织间质成分残留，或仅存在导管原位癌。ALN的pCR定义为ALN经病理学检测未见癌残留。3）SLNB 评价：采用美国Louisville 大学SLNB 评价标准。检出率（%）=（SLNB 检出例数/实施SLNB检测所有例数）×100%，敏感度（%）=（SLN 阳性例数/ALN 转移例数）×100%，准确率（%）=（SLNB 真阳性与真阴性总例数/SLNB 实施成功总例数）×100%，FNR（%）=（SLNB假阴性例数/ALN转移例数）×100%，转移度（%）=转移淋巴结数/淋巴结总数×100%。

1.3 统计学分析

应用R3.5.1 软件进行统计学分析。计数资料采用χ2检验或Fisher's 精确检验，对相关因素进行单因素分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

82例乳腺癌患者临床病理特征见表1。

表1 82例乳腺癌患者的临床病理特征

2.2 ALN转移情况

经病理证实82 例乳腺癌患者中ALN 的pCR 为43 例、占52.4%。82 例患者共清扫非前哨淋巴结（non-SLN，nSLN）1 180 枚，平均14.39 枚/例，发生转移118枚、转移率10%（118/1 180）。82例患者共检出223 枚SLN，平均2.72 枚/例，阳性为52 枚、转移率23.32%（52/223），22例患者发生nSLN转移，SLN阴性患者出现nSLN转移为9例（表2）。

表2 82例乳腺癌患者ALN检出情况 例

2.3 SLNB评价指标

实施SLNB的82例乳腺癌患者中2例未检出SLN，检出率为97.56%（80/82）；ALN阳性39例、SLNB阳性30例，敏感度为76.92%（30/39）；真阴性41例、SLNB阳性30例、SLNB成功实施80例，准确率为88.75%（71/80）；假阴性9例、ALN阳性39例，FNR为23.08%（9/39）。2.4 SLNB假阴性与乳腺癌临床病理特征的相关性单因素分析结果显示，SLNB 的FNR 与SLN 检出数量相关，差异具有统计学意义（P＜0.05），而与原发肿瘤大小、病理类型、NAC前ALN临床分期等无明显相关性（表3）。

表3 82例乳腺癌患者SLNB与病理因素相关性分析

表3 82例乳腺癌患者SLNB与病理因素相关性分析（续表3）

3 讨论

目前，在临床实践中关于ALN阳性乳腺癌患者，NAC后能否经SLNB免除ALND仍有争议。大型临床试验SENTINA 和ACOSOG Z1071［4-5］显示，ALN 阳性乳腺癌患者NAC 后行SLNB 替代ALND 风险较高，原因为SLNB 的FNR 较高且检出率较低。SENTINA 临床试验［4］共纳入1 737例患者，SLNB总检出率和FNR分别为80%和14.2%，亚组分析中SLN检出数目1～2枚的FNR 较数目≥3 枚时高。ACOSOG Z1071 临床试验［5］显示，单标记法FNR 为20.3%，而双标记法FNR为10.8%。另有研究［6］提示，在组织病理学检查中，免疫组织化学法联合病理切片可提高检出率，降低FNR，分子分型可能为影响NAC 后乳腺癌患者SLNB的FNR的因素之一。

本研究中，NAC 后SLNB 检出率可达97.56%（80/82），符合Lyman 等［7］推荐的ASCO 乳腺癌指南标准。但本研究的FNR 为23.08%（9/39），较临床可接受的标准10%以内偏高，与相关研究［8-9］有相近的高FNR，可能与NAC本身改变淋巴回流有关。Choi等［10］分析了238例经活检病理证实乳腺癌ALN转移行SLNB患者的临床资料，134例SLN阴性患者中85例未进一步行ALND 证实，其FNR 率必然降低；Cabioğlu 等［11］研究显示，术前植入金属夹标记到SLN时FNR为4.7%，标记到nSLN 时FNR 升高至16.7%，该改良方式依赖于操作者术前对于SLN的准确识别定位，其稳定性尚待进一步验证。本研究通过分层分析发现，SLN检出数目为1、2枚和数目≥3枚时，其FNR分别为20.0%（2/10）、71.4%（5/7）和9.1%（2/22），准确率分别为90.9%（20/22）、66.7%（10/15）和95.3%（41/43）。SLN检出数目≥3枚时FNR显著降低，准确率也相应升高；SLN检出2 枚时FNR 显著升高，准确率显著降低，其组间差异具有统计学意义（均P＜0.05），与上述研究［4］等的部分结论趋向一致。本研究中仅12 例患者SLNB 的注射染料使用荧光标记联合亚甲蓝，其余使用单染料法，未提示不同染料对SLNB 检出效率产生影响（P＞0.05），可能是由于实施双染料法例数较少所致。

随着医学检验技术不断发展，SLNB 示踪剂及检出技术应用前景广阔。荧光染料结合蓝染料改善SLNB 绘图性能［12］在临床上正逐渐被推广；超声引导下穿刺活检时，在转移淋巴结中置入标记夹，靶向腋窝淋巴结清扫技术（targeted axillary dissection，TAD）［13］将FNR 控制到2%；在超声定位下，放射性碘粒子标记腋窝肿大淋巴结（marking axillary lymph node with radioactive iodine seeds，MARI）［14］将碘粒子置入经病理证实转移的肿大淋巴结内，应用γ射线找到该标记淋巴结并清扫。上述方法若与SLNB相结合，相信其检出率与准确率可逐步满足临床应用要求，FNR 也会得到有效控制。本研究发现，若以假阴性为终点，目前临床实践条件下通过SLNB取代ALND评估NAC后腋窝淋巴结分期仍有相当风险。Giuliano 等［15］在ACOSOG Z0011 试验中，对856 例早期乳腺癌患者进行分组，中位随访时间为9.25年，在SLN 阳性时ALND组与SLNB组患者的局部复发、OS、DFS差异无统计学意义，并发现放疗是改善生存的关键。对于早期乳腺癌SLN 阳性患者，是否有必要进一步行ALND 仍无定论。目前，对于NAC 后SLNB 的研究缺少长期随访观察，将是今后的研究方向。

综上所述，本研究结果发现，由于FNR 高达23.08%（9/39），未达到临床可接受标准，ALN 阳性患者NAC 后ALND 仍无法完全被SLNB 代替，当SLN 检出数目＞2枚时，SLNB可准确预测ALN局部状况。缺乏对照组长期随访数据支持是本研究不足之处。将来，以SLNB 评估腋窝状态联合术后放疗，使未达到ALN患者的pCR实现不劣于ALND的生存预后，这有赖于对其术后远期安全性、患者局部复发以及生存预后进行长期随访研究。