鳖甲煎丸治疗乙型肝炎肝硬化代偿期的研究进展*

彭 珂，刘光伟

(1.河南中医药大学2017级硕士研究生，河南 郑州 4500046； 2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

肝硬化是在慢性肝病基础上逐渐发展，最终导致肝功能障碍性的疾病，主要原因为病毒性肝炎，其中以慢性乙型肝炎患病率最高，因患者体内乙型肝炎病毒 (HBV)不断复制和继发性免疫损伤所致。研究表明：随着慢性乙型肝炎进展为肝硬化的比例上升，肝癌的发生率及死亡率也不断提升。根据世界卫生组织(WHO)估算：2002年肝硬化死亡的患者中HBV相关肝硬化约占30%[1]；慢性乙型肝炎患者5年累计进展为肝硬化的发生率为8%～20%[2]。目前研究[3]表明：替诺福韦和恩替卡韦运用于乙型肝炎肝硬化代偿期极为有效。秋水仙碱也可抑制肝细胞内微血管形成，干扰胶原分泌，促进胶原降解，从而达到抗肝硬化的疗效，但其副作用较大，临床运用受限[4]。中医药在防治肝硬化方面作用较为突出。临床研究[5]表明：鳖甲煎丸治疗慢性乙型肝炎肝硬化具有一定疗效。然而，关于鳖甲煎丸治疗乙型肝炎肝硬化代偿期的论述尚不全面。笔者通过查阅相关文献，与临床学习相结合，对鳖甲煎丸治疗乙型肝炎肝硬化代偿期的研究进展进行综述，以期为后期研究提供理论借鉴。

1 理论研究

乙型肝炎肝硬化在中医学方面并无对应的相关定义，从广义上来讲，可归为中医内科学中的“肝着”“积聚”“肝痹”“癥瘕”“臌胀”等范畴。该病病因病机相当复杂，各中医流派及其医学古籍对其相关疾病均进行了较为详尽的诊疗经验记录及理论探究阐述。叶放等[6]提出肝病是由邪气反复克伐消灼而逐渐加重的过程，认为乙型肝炎肝硬化代偿期形成的病机是湿、热、瘀、毒。周仲瑛教授[7]创制“清化瘀毒兼以扶正”系列新药治疗慢性乙型肝炎，提出该病湿热瘀毒、肝脾两伤、邪实正虚的病理特点。杨倩等[8]通过总结姚希贤教授经验认为：该病是湿热停滞日久、气滞血瘀所致，病机为湿、热、瘀、虚。笔者总结各家经验认为：该病可能的病因病机为机体感染湿、热、瘀、毒等。有学者[9-11]认为：根据中医学整体观念和辨证论治理论，肝硬化的基本治法为清热利湿、活血化瘀。鳖甲煎丸具有软坚散结、活血清瘀等功效，切中肝硬化的中医病因病机及治则。该方出自张仲景的《金匮要略》，由23味中药组成。方中鳖甲为君药，功效主要为软坚散结、滋阴潜阳，用煅灶下灰入药，更增祛积消癥、活血软坚之效，且清酒煎煮，具有引药入血分的作用[12]。大黄、桃仁、凌霄花、牡丹皮、赤硝活血祛瘀通滞；蜣螂、鼠妇、蜂窠、磨虫消积破坚；厚朴、柴胡调畅气机；干姜、桂枝温中通阳；黄芩清热疏肝，避免药物温热之性，平调寒热，消除痰湿；瞿麦、石韦通利小便，利水祛湿；半夏、乌扇(射干)、葶苈子同入肺经，祛痰散结。以上诸药共为臣药，具有活血祛瘀、软坚散结之效。人参、阿胶、白芍为佐药，补气养血，驱邪外出，兼以扶助正气。总之，鳖甲煎丸具有清湿热、祛邪毒、活血化瘀的功效。然而，目前对于鳖甲煎丸的文献报道尚不足，其相关古文献有待于进一步整理[13]。

2 基础研究

2.1 临床基础研究

鳖甲煎丸在慢性肝病的治疗方面已有较为明确的临床疗效。研究[14-15]发现：鳖甲煎丸可以减轻肝脏的炎症反应，改善乙型肝炎肝硬化代偿期患者的生理机能，治疗后门脉内径宽度略有下降。通过临床观察和随访，针对临床瞬时弹性成像(FibroScan)、门静脉内径、血HBV-DNA定量及血清ALT、AST、ALB、Tbil等数据进行不同层面、 多角度的分析，进一步证实了鳖甲煎丸在现实世界运用中疗效稳定可靠。姚飞龙[16]对复合因素诱导的肝硬化模型大鼠进行的研究提示：鳖甲煎丸可以改善肝硬化代偿期大鼠的精神状态、饮食饮水等一般情况，降低血清ALT、AST、HA、PcⅢ的含量,有效减轻肝脏炎症反应,保护肝细胞,达到抑制肝硬化形成的作用。王捷[17]研究发现：鳖甲煎丸可以降低血清HA、LN、PC-Ⅲ、VI-C 等肝纤维化指标，治疗组患者治疗后血清ALT、AST均恢复正常，表明鳖甲煎丸治疗乙型肝炎肝硬化代偿期效果显著。张利娟等[18]通过对比试验研究发现：经鳖甲煎丸治疗后，患者血清总胆红素(TBil)、白蛋白(ALB)及丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平均较治疗前改善(P<0.05，且患者 LSM下降程度较为明显，表明鳖甲煎丸联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化代偿期的疗效优于单纯恩替卡韦治疗。李恒飞等[19]研究发现：鳖甲煎丸治疗乙型肝炎肝硬化代偿期能够抑制HBV-DNA聚合酶，减少HBV复制量，缓解肝脏炎症和纤维化，降低癌变率、并发症发生率。

2.2 药理学及作用机制研究

众多学者对鳖甲煎丸防治乙型肝炎肝硬化代偿期的作用机制进行了临床资料收集及实验研究。唐尹萍等[20]研究发现：伴随着肝硬化的发生，Col Ⅳ、Col Ⅲ胶原的含量会有所升高；如果有药物在机体内的作用可减少 Col Ⅳ、Col Ⅲ胶原的含量，就可证明其可能具有抗肝纤维化作用。其进一步的实验表明：鳖甲中的成分 Bj611、Bj612、Bj613 均能较好地降低 Col Ⅳ、Col Ⅲ胶原含量，说明鳖甲具有抗纤维化的作用。高建蓉[21]实验研究发现：鳖甲煎煮液具有维系其膜系稳定性及保护肝细胞的作用，鳖甲煎煮液在维持肝细胞正常运行所需结构的同时可提高肝细胞功能恢复速度，其作用机制可能是通过保护肝脏细胞及减弱脂质的过氧化反应等来减轻甚至改善肝损伤、抑制肝硬化代偿期的发生发展。胡春玲等[22]通过Annexin V-FITC/PI 检测法研究肝星状细胞(HSC)的凋亡现象，结果表明：鳖甲可合成多肽能够引发肝星状细胞的凋亡，削弱肝星状细胞的增殖现象具有一定的抗肝硬化作用，这种抑制其增殖现象的作用对剂量具有一定的依赖性。李信梅等[23]观察了中国药典法鳖甲与餐用鳖甲对大鼠肝硬化的作用，研究结果表明：运用中国药典相关方法制取的鳖甲对大鼠实验性肝硬化抑制作用较明显，早期运用可以达到预防肝硬化的形成和延缓肝硬化发展的作用。王咪娜等[24]在前期实验研究的基础上通过更深入的研究发现：鳖甲寡肽I-C-F-6对细胞因子含量的影响与肝硬化严重程度有密切关联。孔菲菲[25]对鳖甲活性多肽抗纤维化进行了相关研究，结果发现：当活性多肽的分子量小于6 kD时，其不仅可以提高机体对HA的降解水平，还可能减弱机体脂质过氧化反应，降低肝硬化程度。体外实验研究[26-28]发现：鳖甲煎丸抗肝纤维化的分子层面机制可能与其能减少下游靶基因的表达及抑制 Wnt/β-catenin 信号通路的活化相关。笔者通过大量的基础研究认为：鳖甲煎丸可以阻止乙型肝炎肝硬化代偿期的进展，起到一定的治疗作用。

3 临床研究

鳖甲煎丸在临床运用较为广泛，可以缓解病情，改善症状，且不良反应发生较少。陈治平[29]研究了24例乙型肝炎肝硬化患者的临床治疗方案及效果，结果发现：鳖甲煎丸可以显著减缓肝炎肝硬化进展，抗肝纤维化的功效明显，对抑制乙型肝炎肝硬化代偿期病情的进一步发展具有一定作用。何梅等[30]对30例乙型肝炎肝硬化代偿期患者进行生化、抗病毒及抗肝纤维化治疗，并观察其临床疗效，结果发现：当采用鳖甲煎丸与恩替卡韦联合治疗时，肝硬化患者的血清学和病毒学指标均有明显改善，且治疗期间患者无明显不良反应。梁贤栋等[31]对100例乙型肝炎肝硬化代偿期患者的治疗过程进行了观察，结果发现：恩替卡韦虽有抑制病毒的作用，但无法在短期内对肝硬化改善产生明显的效果，而鳖甲煎丸对此效果显著；将两种药物联合运用于治疗过程，既能起到抗病毒、改善肝功能的作用，又能降低炎症活动，改善微循环，有效治疗肝硬化。吴玉叶[32]以50例乙型肝炎肝硬化代偿期患者作为研究对象，结果发现：采用鳖甲煎丸联合恩替卡韦的药物治疗方案时，患者的肝功能明显改善，纤维化指标显著优化。关华等[33]观察了120例乙型肝炎肝硬化代偿期患者的临床疗效，结果发现：在恩替卡韦治疗肝硬化代偿期患者的基础上加服鳖甲煎丸可降低患者肝硬化和肝损伤程度，且不会增加副作用。张义红等[34]通过对115例慢性乙型肝炎肝硬化代偿期患者进行治疗及观察发现：相较于单一治疗方案，鳖甲煎丸联合恩替卡韦不仅能够加快肝功能的恢复速率，还能提高机体细胞的相关免疫功能，使血清肝硬化指标得到大幅改善。李爱民等[35]研究了86例乙型肝炎肝硬化代偿期患者的临床疗效，结果表明：鳖甲煎丸联合恩替卡韦治疗可明显改善患者肝脏功能，促进黄疸下降。

4 展 望

我国肝病医护工作者长期致力于中西医抗肝纤维化的研究，从各方面证实：在治疗抗病毒的基础上联合鳖甲煎丸抗纤维化治疗，不但可使肝纤维化完全可能逆转，而且部分已形成乙型肝炎肝硬化代偿期的患者也可逆转[36]。鳖甲煎丸治疗乙型肝炎肝硬化代偿期的临床及实验研究较为广泛，并取得相应的成果，将实验生化指标与临床症状观察相结合，从一般生化指标、病理学指标到临床症状的改善均说明鳖甲煎丸在治疗乙型肝炎硬化代偿期方面作用良好。然而，目前对鳖甲煎的研究尚存在一些不足之处:①鳖甲煎丸的临床作用机制尚不完善，应从单味药物、整体组方药物的细胞和分子水平探讨其作用机制;②在临床中鳖甲煎丸广泛运用于肝硬化的治疗，但肝硬化的中医临床证型较多，鳖甲煎丸抗纤维化、软坚散结的作用对中医各个临床证型的治疗效果及其具体的作用机制尚不明确，还需要进行深入地临床及实验研究，以阐明其作用机制。目前，从基因层面对鳖甲煎丸抗乙型肝炎肝硬化的研究尚欠缺，还需进一步了解其基因位点及靶向作用点。