基于肠道菌群探讨健脾益气方药治疗免疫性血小板减少症的作用机制*

郭亚琼，高 萍

(1.河南中医药大学2017级硕士研究生，河南 郑州 450046； 2.河南中医药大学 第一附属医院，河南 郑州 450000)

免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)既往称为特发性血小板减少性紫癜，以皮肤黏膜出血点、女性月经量过多、严重者内脏或颅内出血为主要临床表现，部分患者仅有血小板减少而无出血表现，或伴有明显乏力，是一种获得性的自身免疫性出血性疾病。本病分为急性型和慢性型：急性型患者多伴有严重出血倾向，但病程较短，呈自限性，极少数迁延为慢性病程；血小板波动时间超过12个月以上者，迁延为慢性难治性血小板减少症[1]。西医治疗中，糖皮质激素和丙种球蛋白为一线治疗手段；二线治疗包括重组人血小板生成素、白介素-11、艾曲波帕等促血小板生成药物，抗CD20单克隆抗体、长春新碱、环孢素、达那唑等药物，以及外科脾切除等手段。这些治疗方法价格昂贵，副作用大，复发率高。中医药治疗ITP显示出了明显优势。笔者从中医健脾益气改善肠道菌群方面来探讨ITP发病与肠道菌群的关系及中医治疗，介绍如下。

1 ITP与免疫

血小板减少的发病机制目前尚未明确，部分患者尤其是儿童发病前多有前驱感染史如EB病毒、疱疹病毒、肺炎支原体等[2]，幽门螺杆菌等同样被证实可引起血小板减少。大多数学者认为病毒、细菌等感染引起的细胞免疫功能下降及紊乱是血小板减少的重要诱因，此为免疫不耐受学说，即患者自身抗体对自身血小板抗原不耐受，破坏血液中的血小板，同时免疫细胞对骨髓中的巨核细胞具有抑制作用，使血小板产生减少，从而使外周血中血小板数量下降，骨髓中巨核细胞成熟障碍，引发ITP，而前驱感染病史可使血小板抗原在交叉免疫的情况下刺激机体产生血小板抗体[3]。在此过程中，T细胞免疫发挥了重要的作用。T淋巴细胞介导的免疫异常包括细胞毒T细胞直接破坏血小板、调节T细胞数量和功能异常等[4]。有研究[5]证实：ITP患者中的CD8+水平明显增高，而CD8+T淋巴细胞具有直接破坏血小板的作用；CD3+、CD4+、 CD4+/CD8+水平下降，低水平的CD4+会刺激B淋巴细胞大量增殖，产生血小板抗体，使大量血小板被破坏，导致外周血中血小板水平降低；经治疗有效的患者CD8+水平显著下降，CD3+、CD4+、 CD4+/CD8+水平显著上升，表明治疗后T细胞亚群的功能得到了改善，血小板破坏减少[6]。

2 肠道菌群与免疫

人体肠道内寄居着约1 014个微生物[7]，多以细菌为主，还包括部分病毒、真菌、原虫等。肠道内定植的细菌约1 000种，健康成年人以硬壁菌、拟杆菌、放线菌等为主[8]。肠道菌群虽主要位于肠道，但对人体生理功能及病变发展具有重要作用。目前已有研究[9]证实：肠道菌群与肿瘤、肥胖、糖尿病及多种自身免疫性疾病密切相关。肠道是人体最大的免疫器官，肠道上皮细胞、固有淋巴细胞、肠系膜淋巴结等可促进免疫系统的成熟分化，抵抗外来病原体的侵袭，维持人体内环境的稳定[10]。T淋巴细胞是肠道固有淋巴细胞中含量最丰富的免疫细胞，是人体免疫应答的重要参与者。T淋巴细胞根据其免疫功能不同，可分为调节T淋巴细胞(Treg)、辅助T淋巴细胞(Th)、细胞毒T淋巴细胞(TC)等；根据其表型不同，可分为CD4+T细胞和CD8+T细胞。Th和Treg主要表达CD4+，TC主要表达CD8+。其中Treg具有维持免疫耐受的作用，肠道菌群如梭菌属等又可促进Treg的增殖分化[11]，菌群属与T淋巴细胞在维持肠道免疫平衡中起重要作用。有学者[12]认为：若Treg等自身免疫细胞与肠道菌群之间的免疫平衡被打破，则肠道菌群将受到自身免疫系统的攻击，与此同时免疫细胞会错误识别其他自身组织进行攻击，导致自身免疫性疾病的发生。

3 健脾益气治疗ITP

ITP以出血为主要临床表现，2004年全国第七届中西医结合血液病学术年会经专家讨论将该病中医学病名定为“紫癜病”[13]，将其归为中医学“血证”范畴。张仲景在《金匮要略·惊悸吐衄下血胸满瘀血病脉证治》中对多种出血疾病进行了总结，并创立了泻心汤、黄土汤等止血方剂，沿用至今。唐荣川的《血证论》是第一部血证专书。ITP主要病变部位在脾、肾；在病变过程中，以虚为本，热、瘀为标。在慢性难治性ITP中，虚证的表现更为突出，这其中又以脾虚为著。脾的主要生理机能是主运化，统摄血液。脾将饮食水谷运化为水谷精微，并由脾气的转输作用布散周身。脾主统血，是指脾气可统摄血液在脉中运行而不溢出脉外。脾运健旺，气化生有源，自然能摄血。脾气虚、脾阳虚或湿热中阻等影响脾的运化功能，导致生化乏源，气虚不能统摄血液，血不循经，则出现皮肤瘀点、瘀斑及鼻衄、齿衄。小儿ITP患者“肝常有余，脾常不足”，日常调摄喂养失宜更易伤脾，因此，脾在血证的病变过程中具有重要意义。麻柔教授认为：慢性和难治性血小板减少患者其临床表现以“气伤”为主，脾气虚弱为基本病机，瘀阻脉络、血溢脉外为标，治疗应以益气健脾、补肾、调阴阳为主，方用桂枝汤和四君子汤加减[14]。刘庆[15]采用自拟健脾益气摄血配方颗粒治疗ITP，结果显示：治疗后，患者血小板明显上升，中医证候总积分和单项症状显著改善。马经琼[16]采用健脾益气方(薏苡仁、太子参、黄芪、砂仁、白术等)治疗ITP患者，结果表明：中药治疗组血小板上升明显，CD4+明显上升，CD8+明显下降，且CD4+/CD8+明显优于激素治疗组，表明健脾益气可改善患者免疫不平衡，提升血小板数量。

4 健脾益气改善肠道菌群

脾虚证是ITP患者常见的临床证候，通过健脾益气可改善患者症状及实验室指标。现代药理研究[17]表明：健脾益气方药如四君子汤可改善肠道菌群失调动物模型的优势菌种数量，使菌群趋于平衡。ITP患者同样存在肠道菌群失衡导致免疫功能紊乱的表现，因此，笔者认为：健脾益气方剂之所以能够提升ITP患者的血小板数量，改善T细胞亚群的功能，与其调理肠道菌群的作用有密切关系。中医学认为：脾属土，转输运化水谷为精微物质，濡养五脏六腑，是为“中央土以灌四傍”；脾气健旺，人体可抵御外来邪气侵袭。西医学认为：肠道菌群不但是消化吸收营养物质的最重要的场所，而且对人体免疫系统具有重要影响。由此可见，脾的功能与肠道菌群具有一定的相似之处。若肠道菌群维持平衡稳定，营养物质吸收良好，则免疫功能正常，是为脾气旺的表现；肠道菌群失衡，厌氧菌数量显著减少，需氧菌数量上升，则出现消化不良、腹胀腹泻等中医脾虚的症状[18]。参苓白术散是常用的健脾化湿方剂。有学者[19]将参苓白术散汤剂用于脾虚型小鼠模型，结果发现：小鼠肠道菌群中双歧杆菌、乳杆菌等厌氧菌数量显著增多，肠球菌、肠杆菌数量减少。四君子汤是健脾益气的代表方，现代药理研究[20-21]表明其可调节免疫功能，其中发挥主要作用的是四君子汤复方多糖，可修复肠道免疫。熊莉娜等[22]对比加味四君子汤联合双歧杆菌四联活菌片治疗与单纯西药治疗腹泻的临床疗效，结果发现：联合用药组患者的临床症状明显改善，且停药后症状不易反复。对于单味药而言，鄢伟伦等[23]观察白术对小鼠肠道菌群的影响，结果发现：高剂量的白术能够促进小鼠肠道内双歧杆菌、乳杆菌数量的繁殖，抑制肠杆菌数量，改善肠道菌群状况。曹俊敏等[24]对茯苓、白术等单味中药进行研究，结果发现：这些中药均可促进肠道正常菌群生长，提高双歧杆菌的黏附性。

5 小 结

健脾益气中药可改善肠道菌群状况，通过提升肠道有益菌繁殖调整菌群平衡，进而调整患者免疫功能，维持免疫平衡。ITP患者血小板减少是由免疫不平衡导致免疫细胞破坏自身血小板所致，而健脾益气中药可改善ITP患者血小板数量，其原因可能是通过调整肠道菌群改善免疫不平衡而起到作用。由于目前直接研究ITP患者肠道菌群的文献较少，未来将考虑从肠道菌群方面进行中医药治疗ITP的机制研究，为ITP的治疗提供新的思路和方法。