慢性髓系白血病急淋变继而急髓变1例

杨肖肖，杨 岩，马洪波

(吉林大学第一医院肿瘤中心 血液科，吉林 长春130021)

慢性髓系白血病( CML)简称慢粒，在我国年发病率为0.39-0.99/10万，在疾病终末期易进展为急性白血病。大多数为急性髓系白血病(AML)变，简称急髓变，只有少数为急淋(ALL)变或急单(AMOL)变，偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。慢性粒细胞白血病(CML)转化为ALL，之后又转化为AML的相关报道在国内外罕见。现将我科收治的1例CML转化为ALL继而又转化为AML的病例报道如下。

1 病例资料

1.1 诊疗经过患者，女，60岁，“发现白细胞升高2个月，乏力伴间断头痛20余天”于2016年11月21日就诊于我院。既往甲状腺功能亢进病史1年，规律口服普萘洛尔，脑梗死病史1年，规律口服阿司匹林。入院查体：脾大，肋下甲乙线3 cm。入院时血常规，白细胞(WBC)134.64×109/L，红细胞(RBC)3.01×1012/L，血红蛋白(HGB)83 g/L，血小板(PLT)51×109/L ；骨穿，骨髓有核细胞增生明显活跃，粒系增生减低，占5%，各阶段粒细胞比例明显减低，红细胞系增生抑制，占2.5%，淋巴细胞比例异常增加，占88%，原、幼淋占71%，形态，病理细胞胞体大小不等，胞体小的淋巴细胞浆量少，染色质细致，凹凸不平感，胞体大的淋巴细胞胞浆浆量较丰富，部分可见嗜天青颗粒，染色质细致，核仁1-2个清楚，全片找到巨核细胞8个，血小板少见，POX染色，病理细胞100%阴性。血片分类，中、幼粒细胞占3%，淋巴细胞比例增多，占80%，原、幼淋占64%。分子生物学检测，送检标本中JAK2-V617F基因突变检测为阳性，送检标本32种融合基因筛查检测结果为BCR-ABL(P210)阳性，定量检测结果为133.7%，基因突变筛查送检标本TP53基因突变为阳性； 染色体分析找到7个分裂相，均为异常核型，结论： 46XX，DEL(6q)，t(9:22)(q34:q11)，t(14:7)(q32:q11)，add(21q)[7]；流式细胞检测：R5占56.17%，表达CD34、cTdT、CD19、CD22、cCD79a、CD81dim、CXCR4dim、HLA-DR、CD25，部分表达CD38、CD10、CD123、CD13dim，不表达CD117、CD58、CD7、CD56、CD33,、CD20、CD5、mKappa、mLambda、cIgM、cMPO、cCD3，为异常幼稚B淋巴细胞。诊断为“慢性粒细胞白血病急淋变”。

给予 VDLP-A 方案1疗程，同时口服伊马替尼(400 mg 1/日)，达到完全缓解(CR)之后，又给予甲氨蝶呤方案1疗程、 MA 方案1疗程、 VDCD 方案1疗程、CAM 方案1疗程，在前4个疗程的化疗过程中，均联合口服伊马替尼，剂量均为400 mg 1/日，间歇期均停用伊马替尼，末次停用伊马替尼的时间是2017年4月25日，期间复查骨穿均处于CR状态。

2017年11月21日因“发热”再次入院。查体，体温37.7℃，脉搏80次/分，呼吸20次/分，血压115/78 mmHg，神志清楚，全身浅表淋巴结未触及肿大；双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，心律齐，未闻及心脏杂音及额外心音，腹部平软，未见胃肠型及蠕动波，无腹壁静脉曲张，无压痛、反跳痛及肌紧张， Murphy征阴性，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，未闻及肠鸣音，未闻及气过水声。辅助检查：白细胞(WBC)8.75×109/L，红细胞(RBC)2.63×1012/L， 血红蛋白(HGB)81 g/L，血小板(PLT)387×109/L， 门冬氨酸氨基转移酶37.5 U/L， BNP235 pg/ml。 尿液常规检查，尿潜血(BLD)1+， 尿白细胞计数(WBC)5961.00/μl，尿白细胞(WBC)1073.0/HPF，肾功能、离子、甲功五项、心肌损伤标志物、D-二聚体、凝血常规未见明显异常。复查骨穿涂片及流式细胞术：骨髓有核细胞增生明显活跃，粒细胞系比例增加>95%，各阶段粒细胞形态无明显改变，红细胞系增生减低，占7.5%；形态：有核红细胞正常、成熟红细胞大小不等，原始、早幼粒细胞比例增高，占39%，全片找到巨核细胞20个，小巨核、亚巨核细胞易见，血小板易见；血片分类：原始粒细胞占13%，可见中晚幼粒细胞，成熟红细胞大小不等，血小板易见。骨髓涂片细胞学检查：CML-ALL变治疗间歇期，原始、早幼粒细胞占39%。流式细胞检测：R5占有核细胞34.21%，主要表达CD34、CD117、CD33、CD13、CD123、HLA-DR、CD25，部分表达CD38，不表达CD20、CD10、CD19、CD5、CD2、CD7、CD14、CD64、CD15、CD4、CD16、cCD3、CD56、CD61、CD36、CXCR4、CD19、cCD79a、cMPO、CD11b、CD58，为异常髓系原始细胞。染色体分析：分析20个分裂相，均为异常核型。结论：46，XX，t(9;22)(q34;q11)，-17，add(21)(q22)，+mar[20]。ABL激酶区基因突变分析检测结果为阴性。BCR-ABL融合基因定量分析：送检标本中BCR-ABL(P210)融合基因阳性，定量检测结果为140.17%。肺部多排CT平扫影像诊断：考虑支气管炎，并双肺散在炎变。腹部彩超、心电图、心脏彩超未见明显异常。

结合临床及实验室检查，患者最终诊断为“慢性粒细胞白血病急淋变后急髓变”，距离上次化疗结束4个月，停用伊马替尼7个月。入院后给予【DA】方案化疗1疗程并联合口服甲磺酸伊马替尼治疗(2017年12月7号至12月13号)。在化疗间歇期第4天，粒缺期，患者出现发热，体温最高39℃，给予美罗培南(美平)抗感染治疗，后体温逐渐降至正常。从化疗间歇第8天开始，患者开始出现食欲差，血钾低(2.65 mmol/L)，给予补钾治疗后多次复查血钾仍较低。化疗间歇第14天骨穿评价疗效，骨髓涂片提示骨髓增生活跃，原粒+原幼单占31%。流式细胞检测：有核细胞中12.13%细胞为异常髓系原始细胞及1.45%细胞为异常幼稚单核细胞。

1.2 临床效果化疗联合伊马替尼治疗后疾病未缓解，最后患者及家属放弃进一步治疗于2018年1月3日出院。

2 讨论

2.1 诊断本例病人白细胞升高2个月，脾大，骨穿涂片可见各阶段粒细胞，淋巴细胞比例异常增加，占88%，原、幼淋占71%。融合基因筛查检测BCR-ABL(P210)阳性，染色体分析，出现Ph染色体t(9:22)(q34:q11)，流式细胞检测证实为异常幼稚B淋巴细胞增多。可以肯定本例为慢性粒细胞白血病急淋变。通过化疗联合伊马替尼达到了CR，巩固治疗11个月复发，再次行骨穿提示为各阶段异常粒细胞，流式细胞检测证实为异常髓系原始细胞，以上又再次证实了慢性粒细胞白血病急淋变后继而急髓变。

2.2 鉴别诊断CML是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤，外周血粒细胞显著增多并伴有不成熟性，在骨髓内聚集，从而抑制骨髓正常造血。目前CML的病因尚未明确，但约95%以上CML患者受累细胞系中可以发现Ph染色体(小的22号染色体)，显带分析为t(9；22)(q34；q11)。9号染色体长臂上C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区(BCR)形成BCR-ABL融合基因。其编码的蛋白主要为P210，P210具有酪氨酸激酶活性，导致CML发生。Ph染色体是CML最具有特异性的染色体改变，但是其尚可见于约5%儿童ALL及25%成人ALL[1-3]，Ph+的急性淋巴细胞白血病(主要表达P190蛋白[4-6])，应注意鉴别。

2.3 特点CML急性变是CML的终末阶段，以急粒变、急淋变为主，两者均存在尤其罕见。目前CML急变的具体机制尚不完全明确，多数认为是一个多因素参与的过程，其中基因突变和染色体畸变是导致CML急变的最主要原因。其中最主要的是染色体的增加、基因的缺失、插入和点突变等[6-8]，以及P53的缺失、突变等。TKI治疗耐药中也存在重要的基因突变[9]，BCR/ABL激酶区的TKI耐药性突变起主导作用[10]，突变后CML细胞的集落形成能力、增殖能力、激酶活性以及底物的利用能力都会增强，由此更易致CML的进展[11,12]。急变后Ph染色体既会影响髓系干细胞，也影响淋巴系干细胞。急变后的细胞具有髓细胞及淋巴细胞双重特征，既能分化为淋巴细胞系，又能分化为髓系，即所谓的急淋变和急髓变。急变过程中可能又出现异常干细胞系及(或)染色体缺陷，因此CML急变的细胞类型是可以相互转变的。

2.4 治疗目前CML的治疗方法有许多种，其中多数为甲磺酸伊马替尼为代表的直接抑制BCR/ABL酪氨酸激酶活性的靶向治疗、异基因造血干细胞移植和化疗，极少数为放疗。异体造血干细胞移植因受患者年龄、经济、供者有限等条件的影响,限制了临床开展和实施。传统的放、化疗不良反应多，治疗效果也不是很理想；只有伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在临床上的治疗效果较佳[13-15]。在CML应用TKI治疗以前,CML患者的自然病程为，慢性期(CP)演变成加速期(AP)大约需要3-5年,而加速期再次进展为急变期(BP)则需要数月至数年,进入急变期后患者平均生存时间明显缩短，大约6个月。有极少数CML患者不经过加速期而直接进入急变期。大多数CML患者应用TKI治疗后可以延缓甚至阻断病情进展,但亦有少数(约15%)患者对TKI治疗不敏感而进展为急变期[16]。若患者伴有+19、i(17q)、+Ph和+ 8等基因异常,将大大增加急变的可能[17,18]。此外，有文献报道少数TKI治疗有效的患者,仍然有向急变期进展的可能[19]。

对于CML急变的治疗，目前并没有明确标准的治疗方案。通常是针对粒和淋两系白血病细胞的化疗药物联合伊马替尼，存在BCR-ABL融合基因阳性的通常联合伊马替尼治疗。而伊马替尼治疗急变期的疗效远不如慢性期或加速期[20]。