以缺铁性贫血首发的阵发性睡眠性血红蛋白尿病1例报告并文献复习

郭旭瑞，贾姣源，胡 晓，於秋燕，高丹丹，王春红，张潮鹤，王秀丽，李景贺

(吉林大学第二医院 肿瘤血液科,吉林 长春130041)

1 病例资料

患者男性， 34 岁， 因“心悸、胸闷2个月，头晕、乏力1个月，加重5天”于本院就诊。患者2个月前无明显诱因出现心悸、胸闷，经当地医院检查诊断为“缺铁性贫血”，遵嘱规律口硫酸亚铁口服液及叶酸片后自觉症状无明显改善。1个月前无明显诱因出现头晕、乏力，再次就诊于通化市中心医院，查血清铁9.08 μmol/L，血常规白细胞3.5×109/L，血红蛋白含量115 g/L,平均血红蛋白浓度314 g/L。1周前于我科门诊就诊，查铁蛋白9.8 ng/ml,促红细胞生成素93.61 mIU/ml,叶酸23.2 ng/ml,血常规 白细胞 3.2×109/L，血红蛋白含量115 g/l,红细胞平均体积76.7fL，平均血红蛋白浓度305 g/L。5天前无明显诱因上述症状加重，就诊于某医院，查谷草转氨酶 55 U/L，乳酸脱氢酶 1472.4 U/L,α-羟丁酸脱氢酶 1 134 U/L。来我科以“贫血”收入。病程中有腹痛，口服铁剂后有间断腹泻，无咳嗽、咳痰，无呼吸困难，无骨及关节痛，否认鼻衄、齿龈出血、呕血及黑便，否认酱油色尿，其他无明显异常。

既往史：否认高血压史、糖尿病史、冠心病史，否认输血史，否认药物、食物过敏史，否认手术外伤史。否认肝炎、结核等传染病病史及密切接触史。吸烟史15年，无饮酒史。否认家族遗传病史及类似疾病史。入院查体：神志清晰。皮肤黏膜颜色正常，无水肿，弹性正常，无皮疹、皮下结节及肿块，无蜘蛛痣，无出血点，无瘀斑。未触及浅表淋巴结肿大。巩膜略黄染。口唇无苍白，牙龈无肿胀、无出血，口腔黏膜完整。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率80次/分，节律规整，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部、肝、脾、肾等查体无明显异常。双下肢无水肿。辅助检查：(1)血常规：白细胞3.7×109/L，血红蛋白含量114 g/L，平均红细胞体积80.3fl，平均红细胞血红蛋白含量24.9 pg，平均红细胞血红蛋白浓度310.0 g/L，红细胞、血小板计数均在正常范围。(2)凝血常规：各项指标均在正常范围。(3)补体C3 43.90 mg/dL，补体C4 5.93 mg/dL。(4)溶血筛查：血浆游离血红蛋白测定56 mg/L(本院此筛查项正常值范围：0-40 mg/L)。血清酸化溶血试验、直接及间接抗人球蛋白试验均为阴性。(5)肿瘤标志物全套(男)：铁蛋白Fer11.45 ng/ml，神经元特异性烯醇化酶28.62 ng/ml。(6)生化检查：谷草转氨酶 44 U/L，乳酸脱氢酶 957 U/L，α-羟丁酸脱氢酶933 U/L。补体C1q 121 mg/L。(7)免疫常规、尿常规、便常规无异常。(8)骨髓检查：形态检查：骨髓片：染色良好；增生明显活跃，G=43%，E=51%，G/E=0.84∶1；红系增生明显活跃，以中幼红为主，有巨幼样改变。成熟红细胞大小不一。血片：成熟红细胞大小不一，可见红细胞碎片。计数100个白细胞未见有核红细胞。细胞内外铁均为阴性。检验诊断：全片增生性贫血，有缺铁征象。骨髓病理检查：骨髓增生活跃，粒红比例减低，粒系各阶段细胞可见，以偏成熟阶段粒细胞为主，红系各阶段细胞可见，以中晚幼红细胞为主，巨核细胞不少，分叶核为主。检验诊断：增生性骨髓，红系比例增高。

结合病史、体征及辅助检查，考虑缺铁性贫血诊断明确。为明确缺铁性贫血的病因，且患者病程中存在腹痛，提检胃肠镜检查提示患者胃肠道存在炎症，未见溃疡及肿瘤。因溶血筛查化验结果提示患者存在血管内溶血，故进一步完善外周血Flaer(fluorescent labeled aerolysin)检测，结果表明：Flaer阴性细胞占单核细胞比例：53.68%，占粒细胞比例53.61%。提示患者明显存在 GPI 锚连蛋白的缺失[1]，考虑PNH诊断明确。由于患者不同意糖皮质激素治疗，给予碱化、还原型谷胱甘肽、口服铁剂治疗后出院。

2 讨论

铁是生命体的重要元素，其存在于所有细胞内，为血红素合成所必需。当机体对铁的需求与供给出现失衡，体内贮存铁量减少甚至耗尽，红细胞内出现铁缺乏，血红素合成受到影响，常导致缺铁性贫血(IDA)。IDA通常表现为小细胞低色素性贫血，骨髓象常见骨髓增生明显活跃，骨髓内红细胞出现“核老浆幼”现象。患者常表现为乏力、疲倦、头晕、耳鸣；苍白、心率加快等临床症状，常烦躁易怒，也可有异食癖、Plummer-Vinson综合征[2]，重者可出现匙状甲。IDA在世界范围内十分常见，多出现在儿童和新生儿，但在成人群体中也并不少见。治疗上既要对症治疗IDA症状，更须明确导致IDA幕后真正的“黑手”，即明确IDA的发病原因。明确IDA的原因，其意义在于可以根除病因使IDA得到根治，更重要的是有时可以发现潜在的恶性消化道肿瘤。IDA的原因大部分为女性月经期失血及与妊娠相关的贫血，但也与胃肠术后、身体各个系统的炎症、肿瘤或结石所致的慢性失血有关。PNH也是缺铁性贫血的原因之一，但非常少见[3]，临床上常被忽视。

PNH 是一种因体细胞PIG-A 基因突变导致的获得性造血干细胞克隆性疾病。由于造血干细胞 PIG-A 基因突变，使部分或完全血细胞膜糖化磷脂酰肌醇(GPI) 锚合成障碍，造成血细胞表面 GPI 锚连蛋白缺失，细胞灭活补体等能力减弱，从而引起细胞容易被破坏进而发生溶血。临床表现以溶血性贫血、血栓形成及外周血细胞减少为主。典型患者常出现血红蛋白尿，有乏力、头晕、苍白、心悸等慢性溶血性贫血的表现[4，5]。以血红蛋白尿为首发症状的患者仅占少数。部分患者也可出现血栓栓塞，栓塞常位于肝脏、肠系膜、大脑、皮肤等位置的静脉，且血栓形成倾向常为PNH患者的主要死亡原因。所以患者也易出现以栓塞部位疼痛为首发症状的情况，如Budd-Chiari综合征[6]。PNH属于骨髓衰竭性疾病，中性粒细胞减少和功能缺陷导致患者易发感染。有研究表明，PNH患者出现感染时最易累及上呼吸道，其次分别为胃肠、下呼吸道、皮肤、泌尿道等，且N<1.0×109/L者感染持续时间较长[7]。

PNH患者因有血管内溶血，实验室检查可有LDH升高，网织红细胞增多，全血细胞减少，游离血红蛋白尿，尿胆原阳性。确诊PNH的传统检测项目包括 Ham 试验、蔗糖水溶血试验和尿Rous试验，其检测结果具有一定意义，但易出现漏诊；FCM(流式细胞仪)术因有高的敏感性和特异性而适于发现微小PNH克隆[8]。FCM术因其检测PNH特异性强、快速、准确，故而能有效帮助诊断PNH，可在临床推广应用。因PNH、AA和MDS关系密切，三者有可能出现交叉重叠，诊断病情时需结合临床表现及FCM术检测结果。有研究表明，采用流式细胞检测患者外周血红细胞、粒细胞膜CD55、CD59能有效帮助诊断PNH[9]。血细胞表性分析和FLAER(fluorescent labeled aerolysin)检测现已基本取代传统溶血检查试验。FLAER实验是利用Alexa-488标记的无活性的嗜水气单胞菌溶素前体的变异体与GPI锚链蛋白特异性结合，在所有具有GPI锚连蛋白的细胞上出现特异性表达。由于FLAER能直接检测GPI锚连蛋白，故而利于明确真正的GPI阴性细胞[10]。一般认为FLAER阴性细胞大于0.5%有诊断意义。研究表明其诊断价值较CD55、CD59更敏感、特异[11]。

对PNH的治疗常以控制溶血发作及尽量避免出现溶血引起的并发症为首要原则。临床上常选择糖皮质激素等进行治疗。有相关文献表明，靶向药物 eculizumab 在治疗 PNH 患者血管内溶血及溶血相关症状方面表现出满意的疗效，但缺乏可以治愈的证据，且其在不同人群和伴随其他症状的患者中的疗效尚待临床证实[12]。异基因造血干细胞移植通过清除异常造血克隆，可达到根治PNH的目的[13]。合并AA的难治性 PNH 也可考虑行 allo-HSCT治疗予以根治[14]。

PNH的典型症状血红蛋白尿并非表现于每个患者。起病隐匿的患者常首先表现出贫血症状，也有病例报告提示了以血栓栓塞引起对应器官疼痛甚至梗死为首发表现的情况[15]。少数情况下也会出现以单纯缺铁性贫血或单纯血栓栓塞为唯一临床表现的情况，故容易漏诊。本例患者隐匿起病，病程中未出现可被肉眼察觉的血红蛋白尿，反而以缺铁性贫血为首发症状，容易仅诊断为缺铁性贫血而忽视PNH的诊断。但该患者血中游离血红蛋白升高，外周血涂片可见红细胞碎片，怀疑存在血管内溶血。FLAER检查符合阵发性睡眠性血红蛋白尿，从而明确临床诊断。另外，该病人入院时曾腹痛，胃肠镜检查未见明显异常，需注意有无肠系膜静脉血栓，需进一步跟踪随访，必要时做CTA检查。