伏立康唑致幻觉1例

雷 露，乔 逸，杨志福，文爱东（.空军军医大学西京医院药剂科，陕西 西安 70032；2.中国药科大学基础医学与临床药学学院，江苏 南京 298）

1 临床资料

患者，女性，54 岁，体质量71 kg，4 个月前在我院行内镜下经鼻蝶鞍上池囊肿沟通术；两个月前在我院行内镜下经鼻蝶蝶窦颅底探查术+脑脊液鼻漏修补术，术后抗感染治疗。因间断头痛、头晕、发热近20日院外治疗效果不明显，于2019 年1 月18 日入住我院神经外科。患者既往病史否认精神病史。入院检查：T 35.8 ℃、P 70次·min-1、R 18次·min-1、BP 100/60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。患者表情淡漠、神智清楚、精神状态差，查体合作。辅助检查血常规示：WBC 3.49×109·L-1、N% 63.6%、PLT 157×109·L-1，HGB 115 g·L-1；脑脊液常规：脑脊液外观黄色微浑、脑脊液球蛋白定性试验为弱阳性、WBC 40×106·L-1、RBC 3100×106·L-1；脑脊液生化：葡萄糖2.7 mmol·L-1、氯115.6 mmol·L-1、蛋白质0.42 g·L-1；脑脊液培养：白色假丝酵母菌（对5-氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑敏感）。

入院后给予注射用伏立康唑200 mg（辉瑞制药有限公司，批号：Z540002），q 12 h，ivgtt；利奈唑胺600 mg，bid，ivgtt。入院后连续发热，最高体温为入院第6 天38.8 ℃。伏立康唑和利奈唑胺抗感染治疗10 d 后，患者诉头痛减轻不明显，请临床药师会诊。临床药师会诊时，患者白细胞WBC 5.77×109·L-1、N% 72.2%、PLT 193×109·L-1、HGB 91 g·L-1；ALT 30 IU·L-1、AST 17 IU·L-1、白蛋白35.5 g·L-1、总胆红素9.7 μmol·L-1。脑脊液常规：脑脊液外观无色清亮、脑脊液球蛋白定性+、WBC 850×106·L-1、RBC 160×106·L-1、脑脊液淋巴细胞百分率23%、脑脊液白细胞百分率77%；脑脊液生化：葡萄糖1.95 mmol·L-1、氯105.8 mmol·L-1、蛋白质0.79 g·L-1；脑脊液培养结果：白色假丝酵母菌。临床药师结合前期治疗效果及脑脊液培养结果建议继续给予注射用伏立康唑，剂量调整为400 mg，bid，ivgtt。

调整伏立康唑剂量应用后5 d（持续应用伏立康唑第15 天），患者出现夜间兴奋、话多。请心理科医生会诊，专科查体：表情焦虑，对答切题、记忆力可，定向力完整，计算力可，注意力欠集中，情绪低落，偶有悲观消极观念。建议给予奥氮平片1.25 mg，qn，口服。临床药师再次会诊，患者WBC 6.22×109·L-1、N% 75.5%、PLT 123×109·L-1，HGB 99 g·L-1；ALT 26 IU·L-1、AST 23 IU·L-1、白蛋白 46.2 g·L-1、总胆红素11.9 μmol·L-1。患者连续3 d体温正常；脑脊液常规：脑脊液外观无色清凉、脑脊液球蛋白定性试验为弱阳性、WBC 402×106·L-1、RBC 1×106·L-1、脑脊液淋巴细胞百分率15%、脑脊液白细胞百分率85%；脑脊液生化：葡萄糖1.50 mmol·L-1、氯115 mmol·L-1、蛋白质1.68 g·L-1；脑脊液培养结果：白色假丝酵母菌。临床药师考虑患者出现幻觉、谵妄为伏立康唑引起的神经损害，建议停用伏立康唑给予氟康唑注射液400 mg（首剂800 mg）治疗颅内感染。患者口服奥氮平片3 d后幻觉消失，经氟康唑再次抗真菌治疗持续20 d后，患者颅内感染好转出院。

2 讨论

2.1 伏立康唑不良反应概述

伏立康唑是第二代三唑类广谱抗真菌药物，具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点，抗菌谱包括念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属、镰刀霉菌属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌，主要用于治疗免疫功能低下所致的严重侵袭性真菌感染[1]。常见不良应为双硫仑样反应、药物热、心动过速、肝损害、低血钾、凝血功能异常、皮肤色素沉着、肌病、视网膜炎、黄视、红视、皮疹、变态反应、周围性水肿、骨膜炎、低血糖等；罕见不良反应包括剥脱性皮炎、声音嘶哑、肌痛、神经精神症状[2-4]。

2.2 药品不良反应的相关性分析

患者为中年女性，既往无精神异常病史，院外给予万古霉素、美罗培南抗感染治疗期间未出现幻觉等精神异常。入院前十天伏立康唑与利奈唑胺合并用药，患者出现精神异常是在停用利奈唑胺，伏立康唑加用剂量后五天出现的，可以排除利奈唑胺的影响；出现幻觉时颅内感染处于稳定好转趋势，可以排除颅内感染引起的精神异常。因此判定患者出现的幻觉症状可能与使用伏立康唑有关。

根据国家食品药品监督管理局《药品不良反应报告和监测管理办法》中药品和不良反应相关性的评定标准，伏立康唑的使用时间与幻觉有合理的时间逻辑，且幻觉是本品已知的不良反应类型，停药后患者的幻觉症状逐渐消失，停药后未再使用本品，故再激发试验无法确定。因此推断患者出现幻觉与使用伏立康唑的关联性评价为可能相关。

Naranjo 评分法[5]是一种用于评价和确定药物使用和ADR 的相关性及紧密程度的评分方法。通过计算，伏立康唑的Naranjo 评分为4 分（可能）。综合上述两种不良反应的评价标准可以判断，该患者的幻觉症状可能是使用伏立康唑所致的不良反应。

2.3 伏立康唑导致患者幻觉的原因分析

伏立康唑引起的精神症状与患者年龄、过敏史、原患疾病（合并肝功能不全血清丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶异常的患者使用伏立康唑出现精神症状不良反应的可能性增加）、针剂、血药浓度有关[6-8]。当患者伏立康唑的谷浓度低于5.5 μg·mL-1时，患者出现精神异常的发生率为0，而当伏立康唑的谷浓度大于5 μg·mL-1，患者出现精神异常的概率为31%，伏立康唑的谷浓度与精神异常的发生率有密切的相关性[9-10]。

2.4 减少或避免伏立康唑不良反应的措施

本例患者使用伏立康唑是在第二次增加剂量后出现幻觉，患者使用伏立康唑过程中未进行血药浓度监测，而且患者给药剂量比较大。患者出现的幻觉可能与伏立康唑的血药浓度升高有关。建议临床在应用伏立康唑时进行TDM，以降低伏立康唑ADR的发生率，避免ADR的恶化；一旦发生严重不良反应可以中断抗真菌药物使用、或更换其他二线抗真菌药物；加强医护人员对伏立康唑致精神症状的认识，需要医生、药师、护士在这类患者使用伏立康唑时要细心观察及时发现精神症状的不良反应，加强用药全过程的监护；加强对患者的用药教育，对患者及其家属讲解相关药物功效及其可能的不良反应防治常识，以提高临床治疗的有效性、安全性。