甲泼尼龙联用伏立康唑致类固醇肌病2例

徐德铎，卢江燕，潘 珏，胡必杰，吕迁洲，陈万生，陈璋璋（.第二军医大学长征医院药材科，上海 0000；.解放军

总医院第五医学中心药剂科，北京 100071；3.复旦大学附属中山医院感染病科，上海 200032；4.复旦大学附属中山医院药剂科，上海 200032）

1 临床资料

病例1：患者，女性，31 岁，因反复咳嗽咳痰3年，咯血2 个月，于2018 年3 月19 日入院。查体：四肢活动自如，肌力正常。既往乙肝小三阳病史，无食物、药物过敏史。依据实验室和气管镜检查诊断为变态反应性肺曲霉菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA），于2018年3月21日起予以注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（辉瑞制药有限公司，规格：40 mg，批号：S08352，40 mg，qd，ivgtt）控制变态反应，注射用伏立康唑（200 mg，q 12 h，ivgtt，首剂400 mg）抗曲霉治疗，同时予以碳酸钙片（0.6 g，qd）和雷贝拉唑钠肠溶片（10 mg，qd）辅助治疗。2018年3月28日出院改为甲泼尼龙片（辉瑞制药有限公司，规格：4 mg，批号：LL614EA，40 mg，qd）和伏立康唑片（200 mg，q 12 h）继续治疗，后根据IgE水平逐渐减少甲泼尼龙用量。2018 年5 月7 日，患者门诊随访时诉1 周前开始出现下肢乏力症状，以下肢近端为主；临床考虑可能和伏立康唑有关，遂将伏立康唑剂量调整为300 mg，qd（早200 mg，晚100 mg），甲泼尼龙继续口服20 mg，qd（每周减4 mg），继续治疗和观察。2018 年5 月23日复诊时，患者诉双下肢乏力进行性加重，伴双下肢肌肉容量较前减少，蹲起困难，跌倒3 次，同时患者满月脸等库欣综合征表现明显。实验室检查示肌酸激酶17 U·L-1，肌酸激酶MB亚型15 U·L-1，肌酸激酶MM亚型＜ 3 U·L-1。肌电图检查示肌源性损害之电生理表现。临床药师参与查房时考虑患者肌无力可能为甲泼尼龙所致类固醇肌病，可能与伏立康唑影响激素代谢有一定关系；但目前的激素和抗曲霉治疗尚无更优的替代方案，随着甲泼尼龙用量的进一步降低，其肌无力症状可能会得到控制。5月27日甲泼尼龙片减至12 mg，qd继续治疗，并请康复科指导患者进行肌力训练。2018年6月18日停用甲泼尼龙，患者肌无力症状开始有所好转。2018年7月2日停用抗曲霉治疗。激素停用3个月后，患者下肢肌力逐渐恢复正常。

病例2：患者，女性，53 岁，因反复发热伴咳嗽、咳痰4年余，于2018年3月15日入院。查体：四肢活动自如，肌力正常。既往有支气管哮喘史，无食物、药物过敏史。依据实验室和气管镜检查诊断为变态反应性支气管肺曲霉菌病，于2018年3月20日起予以注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（辉瑞制药有限公司，规格：40 mg，批号：S08352，40 mg，qd，ivgtt）控制变态反应，注射用伏立康唑（200 mg，q 12 h，ivgtt，首剂400 mg）抗曲霉治疗，同时予以碳酸钙片（0.6 g，qd）和雷贝拉唑钠肠溶片（10 mg，qd）辅助治疗。2018年3月30日出院改为甲泼尼龙片（辉瑞制药有限公司，规格：4 mg，批号：LL614EA，32 mg，qd）和伏立康唑片（200 mg，q 12 h）继续治疗。甲泼尼龙片剂量根据IgE下降水平逐渐减量，至2018年5月7日减至16 mg，qd。患者诉自2018 年5 月8 日以来，出现双下肢乏力，表现为快步行走和爬楼梯困难。2018年5月23日实验室检查示肌酸激酶25 U·L-1，肌酸激酶MB亚型23 U·L-1，肌酸激酶MM亚型＜ 3 U·L-1，肌电图检查示：非活动性肌源性损害之电生理表现。临床药师参与查房时考虑甲泼尼龙所致类固醇肌病，由于患者IgE水平尚未完全恢复至正常，甲泼尼龙无法停药，建议停用伏立康唑，继续甲泼尼龙16 mg·d-1治疗，并请康复科指导患者进行肌力训练。患者于5月29日出院，后肌无力症状无进一步加重。2018 年7 月23 日甲泼尼龙片用量逐渐减至6 mg，qd，其后下肢无力开始有所恢复。2018年11月5日患者完全停用激素，下肢肌力较前明显好转。

2 讨论

2.1 关联性评价

本文报道的2 例患者均为ABPA 患者，在开始治疗前下肢肌力均正常，起始治疗均使用甲泼尼龙40 mg·d-1，病例1和病例2分别在治疗41 d和50 d后出现双下肢肌无力症状，均以下肢近端肌肉为主，病例1患者伴有明显的下肢肌肉萎缩；肌电图检查均示肌源性损害之电生理表现，实验室检查均示肌酸激酶和肌酸激酶MM亚型显著降低。病例1患者在停用激素并进行肌力训练后，下肢肌力开始有所恢复。病例2患者激素用量减至8 mg·d-1以下时，下肢肌无力开始有所缓解。2例不良反应的发生与甲泼尼龙的使用有合理的时间关系，临床表现、肌电图和实验室检查与激素所致的类固醇肌病的特点相符[1]。

2 例患者的ABPA 在治疗后均得到有效控制，可排除原患疾病的影响。合并用药中雷贝拉唑和伏立康唑说明书中均有肌痛、肌无力的不良反应说明，但两者的机制多与横纹肌溶解有关，表现为广泛性的四肢肌无力和肌肉疼痛，以及背痛等症状，实验室检查常有肌酸磷酸激酶含量升高[2-3]。而本文2 例患者均表现为仅双下肢无力，无肌痛，肌酸磷酸激酶含量均降低，与雷贝拉唑和伏立康唑的不良反应表现不符，可排除雷贝拉唑和伏立康唑的直接影响。但由于伏立康唑能够抑制肝脏药物代谢酶CYP3A4活性[4]，将使甲泼尼龙代谢减慢，血药浓度升高，增加了发生类固醇肌病的风险，因此尚不能排除伏立康唑的间接影响。依据国家药品不良反应监测中心制定的关联性评价标准[5]，判定甲泼尼龙引起该不良反应的关联性评价结果为很可能，而伏立康唑可能增加了该不良反应的发生风险。

2.2 类固醇肌病的特点与发生机制

类固醇肌病是糖皮质激素的重要不良反应，但目前国内报道较少，可急性起病，也可缓慢发病[6-7]。其中慢性类固醇肌病通常出现在长期使用激素治疗的患者中，可在接受激素治疗后的数周或几个月后出现，表现为逐渐发生的近端肌无力，多有近端肌群萎缩，下肢受影响先于上肢，多无肌痛或肌肉压痛[6,8]。多项报道病例均表现出尿3-甲基组氨酸/肌酐比率升高和血肌酸激酶水平降低，肌电图呈肌源性损害，具有较明显的特征性[1,6]，这些指标可能有助于类固醇肌病的早期发现。

一般合成类激素均可能诱发类固醇肌病，并以含氟激素（如地塞米松）最为常见，高龄、肿瘤、患有影响呼吸肌的疾病、治疗前存在负氮平衡以及缺乏运动者的风险较高[8]。在接受激素治疗的慢性呼吸道疾病患者中，有60% ～ 65%的患者出现过下肢无力[9]。一般认为，类固醇肌病与全身性糖皮质激素治疗存在一定的剂量关系，治疗剂量＜ 10 mg·d-1泼尼松或等效剂量糖皮质激素患者发生类固醇肌病的可能性比较小，糖皮质激素剂量越高，发生的可能性越大，且从开始治疗到发生的时间越短[10]。

糖皮质激素引起类固醇肌病的机制为通过激活糖皮质激素受体，影响氨基酸作为糖异生底物的中间代谢，使肌细胞蛋白质合成代谢减少，分解亢进，使肌肉萎缩，表现为纤维横截面积减小和肌原纤维蛋白含量降低，主要影响快收缩的糖酵解肌[11]。

2.3 药物相互作用对类固醇肌病的影响

激素类药物主要通过肝药酶CYP3A4代谢，因此对CYP3A4 活性有影响的药物可与激素产生相互作用，增加或降低激素的体内暴露量，从而影响激素类药物的不良反应。大部分三唑类药物如伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑对CYP3A4均有较强的抑制作用[4]，有临床研究发现，在使用伊曲康唑4 d后，甲泼尼龙的体内暴露量增加了1.5 倍[12]，同时也有服用伊曲康唑使类固醇相关毒性（肌病和胰岛素抵抗）增加的病例报道[13]。相反，由于苯妥英诱导地塞米松的肝代谢，接受地塞米松和苯妥英治疗的患者发生类固醇肌病的风险显著降低[14]。

2.4 临床建议

ABPA患者通常需使用口服激素甲泼尼龙等抑制机体曲霉变态反应，并联合使用抗真菌药伏立康唑等清除气道内曲霉定植，治疗时间通常需要4 ～ 6个月[15]。由于治疗时间长，激素与抗真菌药物间存在相互作用，必须警惕类固醇肌病的发生。在制定治疗方案时，尽量选择不含氟激素，若同时使用抗真菌药物，可适当减少激素的用量。对ABPA 患者开展药学监护具有重要意义[16]，药师应提前做好风险筛查，做好用药教育，告知患者注意监测是否有肌力减弱、爬楼梯和快走困难等下肢无力症状，定期随访肌电图和肌酸激酶指标，指导患者加强营养，并进行适当的肌肉力量锻炼，以预防类固醇肌病的发生。