安律胶囊抗心律失常作用机制的研究进展

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心律失常是心血管疾病病人猝死的主要原因之一，它可以加重原有心脏疾病的进展，并可导致病人死亡，严重威胁人类健康。CAST 研究显示抗心律失常西药在安全性方面存在问题，其毒副作用和远期疗效是困扰临床的重要问题之一，而在我国抗心律失常药物正逐渐向中药倾斜[1]。我院研制的安律胶囊曾获黑龙江省九五攻关及黑龙江省自然科学基金等项目支持，其作为抗心律失常的中药组方，抗心律失常效果良好，临床应用广泛。临床研究发现安律胶囊对多种类型的心律失常都有良好效果。现就安律胶囊的抗心律失常作用机制综述如下。

1 药效学机制

安律胶囊能明显改善乌头碱、氯化钡、肾上腺素引发的心律失常，给药后心律失常出现的时间推迟，持续时间缩短，表明其抗心律失常作用机制与抑制钠电流(INa)和钙电流(ICa)和降低肾上腺素能神经活性有关。能明显抑制注射异丙肾上腺素(ISO)后引起的J 点下降，说明安律胶囊能改善皮下注射ISO引起的大鼠急性心肌损伤。同时，安律胶囊增加血清超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)水平，升高血清一氧化氮(NO)，降低内皮素(ET)水平，说明安律胶囊有清除氧自由基，促进血管舒张，抑制血管收缩的作用，表明其抗心律失常作用机制与其可对抗心肌缺血再灌注诱发的心律失常，降低缺血再灌心律失常ST 段抬高的程度有关[2]。

2 离子通道机制

安律胶囊对心肌钠、钾、钙离子通道均有浓度依赖性阻滞作用，内向整流钾通道(IK1)是参与静息电位形成与维持的重要因素，还调节3相的缓慢复极期，其内向整流作用是维持心肌细胞动作电位平台期的重要机制之一。减小内向整流钾电流，降低心肌兴奋性，延长动作电位时程相似于Ⅲ类抗心律失常药阻断延迟整流钾电流快激活成分(Ikr)所获得的作用。实验结果表明安律胶囊清膏可使IK1的幅值降低，大剂量时有显著性差异，但不具有时效关系，这是其抗心律失常的作用机制之一。瞬间外向钾电流(Ito1)是决定动作电位早期复极化的主要电流，并影响动作电位的平台期以及动作电位时程，药物抑制Ito1这一外向钾电流，导致外向钾电流减少，从而延长了动作电位的时程，发挥抗心律失常作用。实验结果表明安律胶囊对豚鼠心室肌细胞Ito1电流没有影响，安律胶囊延长豚鼠心室肌的动作电位可能是抑制其他离子通道所致；钾电流(IK)含有两种成分，即延迟整流钾电流的慢激活成分(Iks)和Ikr，前者为心动过速时主要复极电流，后者为心动过缓时主要复极电流。是复极3期的主要离子流，与心肌细胞动作电位时程(APD)和有效不应期(ERP)长短关系密切，是抗心律失常药物作用的重要靶点，Ⅲ类抗心律失常药就是通过阻断Ikr发挥主要的抗心律失常作用。实验结果表明安律胶囊清膏可剂量依赖性地降低IK的幅值，使电流-电压曲线显著下移，但不改变翻转电压以及曲线的形态，也不具时效关系，这是其抗心律失常的机制之一[3]。

钠通道阻断剂在心血管系统是作为Ⅰ类抗心律失常药使用。抑制钠通道可以使动作电位的幅值(APA)降低，阻滞钠通道可提高动作电位的发生阈值，使动作电位0相除极速度减慢、动作电位的幅度减小、兴奋性降低、传导速度下降、减少迟后除极的发生、延长动作电位的有效不应期，这些作用都是Ⅰ类抗心律失常药的作用机制。本实验结果表明，安律胶囊对钠通道电流具有明显的阻滞作用，且呈剂量依赖性。使用依赖性是指开放状态的通道越多，阻断该通道的作用就越强。这类药物堵塞于通道的内侧上并产生阻断作用，那么心率越快，药物经通道进入细胞的机会就越多，因此这类药物可用于快速型心律失常的治疗。药物作用于通道的频率依赖性和使用依赖性的机制是相同的。其本质都是指其对通道在单位时间内开关次数的影响。当刺激频率越大时，单位时间通道开放和关闭的次数越多，致药物与钠通道受体作用位点结合的概率增加，从而使钠通道恢复到静息态进入到激活态的量减少，这说明刺激频率增大，药物对钠通道的阻滞作用加强。本实验中在5 Hz或10 Hz的条件下，无安律胶囊存在时，第1次、第5次、第10次系列脉冲刺激对钠电流的幅值无明显影响。当加入200 μg/L安律胶囊清膏，给予上述条件的刺激时，随刺激频率的增加，钠电流峰值幅度明显降低，在10 Hz条件下、第10次系列脉冲刺激时，药物对INa的使用依赖性阻滞更为明显，表明安律胶囊对钠通道的作用具有一定的使用依赖性[4]。

钙电流与形成动作电位平台期以及兴奋-收缩藕联方面有重大的相关性，所以能够使细胞中Ca2+浓度产生变化的因素也可以使心肌的收缩性产生相应的变化。L型钙通道(ICa-L)开放频率高、开放时间长、电导大的生理特点，使其相对于其他类型钙通道而言，在心律失常形成过程的地位更为重要。我们的前期研究表明，安律胶囊能够清除氧自由基，促进血管舒张，抑制血管收缩，并对钠通道、钾通道具有明显的阻滞作用。实验结果显示该药能够阻滞经L型钙通道的Ca2+内流，即对ICa-L也显示出明显的阻滞作用，并具有剂量依赖性及一定的时间依赖性，这与Ⅳ类抗心律失常药钙通道阻滞剂的作用机制相似，证实了该药具有多离子通道多靶点抗心律失常的作用，对ICa-L的阻滞作用是其中机制之一。

3 中医学机制

经过多年临床实践发现，痰浊瘀血是心律失常的主要致病因素和重要病理产物。痰禀胶着之质，痰浊阻络，血流滞缓，留而成瘀；瘀有坚结之性，瘀血可至气机不畅，痰浊内生。痰浊瘀血既可相互转化，又可相互为病，无论何者为先，终成痰瘀互结之势，痹阻于心脉，心失所养故而发病，基于以上理论，应用安律胶囊进行了临床观察，其药物组成为青礞石、红花、川芎、郁金、延胡索、苦参、羌活、甘松等，安律胶囊治疗痰浊血瘀型冠心病室性早搏有显著的疗效，可以改善病人的临床症状和体征，改善病人24 h动态心电图，降低室性早搏发作频率，治疗前后安全性指标无异常改变，表明安律胶囊临床应用安全[5]。

4 小结与展望

研究结果表明，安律胶囊能缩短心室肌细胞APA，降低心肌细胞的兴奋性，具有抑制Na+通道的作用；能延长心室肌细胞APD90，具有抑制延迟整流钾电流的作用。可剂量依赖性地阻滞钠电流且具有一定的使用依赖性和时间依赖性。对IK1有一定的阻滞作用且可剂量依赖性的阻滞Ik，但不具有时间依赖性，对Ito1无阻滞作用。对ICa-L的阻滞作用具有一定的剂量依赖性，但不具有时间依赖性，对T型钙离子通道(ICa-T)无明显的阻滞作用及时间依赖性。

中医药学是我国独具特色的传统医学，防治心律失常的中药属于天然的植物药，脏器毒性作用较低，较少发生致心律失常作用，有着一定的优势。在下一步工作中，通过深入研究中药复方制剂安律胶囊对心肌细胞多种离子通道电流的调节作用、对多种离子通道基因调控方式以及对亚细胞结构的作用影响，进一步明确该药抗心律失常的作用靶点，从细胞分子生物学水平阐释和验证其配伍规律和意义，将为丰富中医药抗心律失常的机制迈出可喜的一步。