某院200例华法林用药病人抗凝治疗现状的调查分析

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华法林(warfarin)是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K依赖的凝血Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子的生成和活化，从而阻断了凝血的过程，发挥抗凝作用。临床上主要用于预防和治疗静脉血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism，VTE)、心脏瓣膜病、心房颤动等疾病[1]。其疗效确切、价格经济、服用方便、无肝素诱导的血小板减少症发生风险，是经典的防治血栓栓塞性疾病的口服抗凝药。但是其治疗窗狭窄，个体之间差异较大，与食物、药物相互作用多，需要进行规律的监测和调整剂量。国际标准化比值(international normalized ratio，INR)可以反映华法林抗凝治疗的强度。相关指南和共识[2-3]推荐华法林用药期间INR应控制在 2.0～3.0，才能产生好的抗凝效果且出血风险低。TTR(time within therapeutic range)反映华法林抗凝治疗的稳定性，即INR在华法林治疗目标范围内的时间百分比。INR在治疗目标范围的时间越长，华法林抗凝治疗的稳定性也越好[4]。《2015年心房颤动：目前的治疗和建议》[5]中提及病人服用华法林抗凝治疗过程中TTR<60%即为抗凝治疗不稳定。一般情况下应当使得TTR>60%。抗凝强度的波动影响华法林预防血栓栓塞事件的疗效，频繁监测凝血功能则影响病人长期治疗的依从性。本研究调查了我院华法林用药情况，了解抗凝现状及潜在风险，为临床药师开展药学监护工作提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 利用医院信息系统(hospital information system，HIS)调取2017年5月—2018年5月处方中含华法林的住院病人200例，均接受随访，无一例失访。

1.2 研究方法 对服用华法林的病人进行关于该药物抗凝治疗知识、态度及行为的问卷调查。针对病人的情况，对已经出院的病人进行电话随访，对在院治疗的病人发放纸质问卷。共计收回200份问卷，对填写问卷的200例病人进行调查和随访，包括年龄、性别、科室、适应证、用法用量、凝血监测、出血不良反应等情况，计算华法林抗凝治疗的稳定性TTR，TTR≥60%为达标；选择≥6个月的INR监测值进行计算，并排除最初6周的INR值。TTR<60%、6个月内有2次INR>5.0、有1次INR>8.0或6个月内有2次INR<1.5，均视为INR不稳定[4，6-7]，TTR≥60%且不存在前述情况，认为病人TTR达标，计算TTR达标率。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对收集数据进行统计分析处理。

2 结 果

2.1 病人一般情况 共纳入服用华法林病人200例。其中男106例，女94例，男女比例1.13∶1；年龄21～88(58.0±14.7)岁，中位数为61岁(见表1)。病种主要包括：心房颤动108例(54.0%)，心脏瓣膜病65例(32.5%)，深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)14例(7.0%)，肺栓塞(pulmonary embolism，PE)13例(6.5%)。这4类疾病中因心房颤动服用华法林的病人最多。服用华法林的病人主要集中在心血管内科、心脏大血管外科和血管外科。3个科室的人数占全院人数的66%，病人人均住院天数约为18 d(见表2)。病人工作情况主要为退(离)休人员与农民，两者共占68.5%(见表3)。病人医疗费用支付方式主要为城镇职工基本医疗保险(39.0%)与新型农村合作医疗(26.5%)，详见表4。

表1 病人年龄、性别分布情况

表2 华法林病人在各科室的分布情况

表3 病人职业分布

表4 病人医疗费用支付方式

2.2 抗凝治疗达标情况 200例病人调查随访期间INR共测1 341次，波动范围在0.89～8。TTR≥60%即抗凝治疗稳定的病人61例(30.5%)，30%≤TTR<60%的病人64例(32.0%)，TTR<30%的病人75例(37.5%)。住院病人华法林剂量范围0.75～6.00 mg/d，平均日剂量(2.62±1.09)mg，剂量中位数3 mg。50.5%的病人每日服药时间为16:00。①性别因素：男性TTR达标率为30.19%，略低于女性30.85%，差异无统计学意义(P>0.05)；②年龄因素：45岁以下TTR≥60%的病人占38.7%，45～65岁TTR≥60%的占37.5%，65岁以上该项占比为15.38%，各年龄段比较差异有统计学意义(P<0.05)；③疾病因素：深静脉血栓形成病人的TTR达标率较高(57.14%)，心房颤动病人的达标率最低(16.67%)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 年龄、性别、疾病对TTR达标的影响 例

2.3 病人不良反应发生情况 200例住院病人中发生药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)为26例，发生率为13.0%，包括尿隐血、皮肤瘀斑、鼻腔出血、牙龈出血和脑出血。其中牙龈出血最多，为15例(7.5%)，严重出血(脑出血)2例，发生率为1%，见表6。INR波动范围大，INR值越高，监测次数越少越容易发生不良反应，但差异无统计学意义，见表7～表9。

表6 华法林ADR发生情况

表7 TTR与发生出血不良反应的关系 例

表8 INR值与出血不良反应的关系 例(%)

表9 INR监测频率与出血不良反应的关系 例

2.4 调查问卷情况汇总 共收回200份问卷，其中有28份纸质问卷，172份电话问卷。

2.4.1 病人华法林用药知识的了解情况(见表10)

表10 华法林用药知识了解情况

2.4.2 病人服用华法林的依从性情况(见表11)

表11 病人用药依从性

3 讨 论

3.1 一般情况 从病人的一般情况上看，男女比例基本相当，主要为中老年人，职业主要为农民和退(离)休人员，病人医疗费用支付方式主要为城镇职工基本医疗保险和新型农村合作医疗。专业技术人员TTR达标率最高，为50.0%，自由职业者TTR达标率最低，为0%。

3.2 INR监测情况 本研究显示，华法林较为广泛地应用在我院的各个临床科室，主要集中在心血管内科、心脏大血管外科和血管外科。3个科室的TTR达标率分别为25.00%、23.53%、26.92%。我院TTR总体达标率为30.5%，略低于国内医院已有的INR达标率[8-9]。统计学分析显示，性别不是TTR达标率的影响因素，年龄和疾病影响病人TTR达标率。分析其原因可能是不同疾病病人生理和病理状态有差异。而老年病人肝脏代谢华法林能力和合成凝血因子能力都有不同程度降低[10]，且老年病人可能因年龄大服药依从性较差。因此需要加强对高龄病人及家属的沟通，密切监测INR，促进病人完成规范的抗凝治疗。此外，TTR达标率低还可能与病人的用药依从性、饮食习惯及合并用药有关。

3.3 华法林的ADR发生情况 由于华法林治疗窗窄，用药剂量个体差异明显，抗凝治疗过程中很容易发生出血不良反应。本研究中，华法林的出血并发症发生率为13.0%，与文献报道相似(11.33%)[11]，最常见的不良反应依次为牙龈出血、皮下瘀斑、鼻出血等。INR波动范围越大，INR值越高，INR值监测越少越易发生不良反应。但不良反应的发生不完全取决于INR值，还与病人自身的疾病、日常饮食习惯及有无其使用其他抗凝作用的药物[12]等原因有关。临床应用华法林时应综合考虑病人的整体状况，个体化调整给药剂量及抗凝强度。

3.4 疾病分布情况 我院应用华法林的临床适应证主要为心房颤动、心脏瓣膜病、肺栓塞和下肢深静脉血栓形成，心房颤动的病人服药人数最多，达标率仅为16.67%。根据文献报道，心房颤动导致的脑梗死及周围动脉栓塞的发生率为正常窦性心律者的5倍[13]。由非瓣膜性房颤引起的缺血性脑卒中占15%～20%[14]。因此房颤病人更迫切需要接受华法林抗凝治疗的管理和教育。心脏瓣膜病病人中机械瓣置换术后需要长期抗凝，服药人数次之，同样需要加强出院后的用药随访和管理。肺栓塞和下肢深静脉血栓形成病人服用华法林人数相对较少，但达标率亦非常低。说明服用华法林的人群均需要规范的抗凝治疗。

3.5 病人用药知识了解情况及依从性情况 我院接受华法林用药知识教育的病人占60.5%，病人对华法林用药知识的了解程度不高，其中病人在饮食和INR监测方面了解程度较差。应针对病人用药知识的薄弱环节加强指导。接受调查的病人在服药剂量方面依从性较高，在INR监测方面依从性差，仅有35.5%的病人遵医嘱定期监测。不遵医嘱的原因众多，可见实际生活中影响病人抗凝治疗的阻力多样。建议医生及临床药师应全面了解病人实际情况，选择合适的抗凝治疗方案，保证病人抗凝治疗时有良好的依从性。本研究在一定程度上反映了我院服用华法林病人的抗凝治疗现状。病人对华法林的认知度较低、依从性较差，抗凝治疗达标率低，不良反应发生率较高。

华法林用药管理是目前抗凝治疗的瓶颈，针对我院病人抗凝治疗的情况，笔者提出以下几点建议：①临床药师在药学监护工作中对病人进行药学问诊并用药指导，病人出院前开展用药教育及华法林知识普及。病人用药知识水平达到一定程度后可进行自我监测和自我管理。王芳等[15]研究表明，华法林自我管理的效果不差于常规管理。②针对华法林服药人群，开展形式多样的义诊，制作通俗易懂的用药教育视频和幻灯，在门诊大厅、居民社区等地方开展健康教育讲座，普及华法林用药小常识。③利用权威公众号宣传抗凝药物科普知识。④经济条件差的病人常常会延长到医院监测凝血的间隔时间，影响抗凝治疗的稳定性，应设法帮助病人，如开展志愿者活动等。⑤对社区医生加强继续教育，使其认识到病人服用抗凝药物的依从性的重要意义。⑥可以借鉴欧美国家的抗凝治疗管理模式，设立以药师为主导的抗凝门诊将病人统一管理，病人住院时进行系统化指导，出院后门诊定期随访。在未来的临床工作中，临床药师要按照个体化治疗的要求，对华法林用药病人进行药学监护，评估血栓和出血风险，积极利用所学专业知识和技能，开展抗凝药物治疗的规范化管理，降低病人抗凝治疗风险。