糖尿病性勃起功能障碍发病机制研究进展

卢元帅,徐 宁,杨茂光,赵 岩

(1.吉林大学第二医院 内分泌科,吉林 长春130041；2.吉林大学第二医院 体检中心)

男性勃起功能障碍(erectile dysfunction,ED)是指连续或重复阴茎勃起后硬度不够或维持时间不足不能满意的完成性交活动的症状,病程持续半年以上。ED是糖尿病并发症当中重要的一类,整体发病率偏高,并且与心血管疾病密切相关。在心血管疾病及具有心血管疾病危险因素的患者中的ED发病率更高[1]。

研究表明,糖尿病病人ED整体发病率与普通人比较是其3倍之高,ED的发病时间比正常人早10年[2]。在韩国糖尿病患者中,ED发病率与普通人相比是6倍[3]。中国作为最大的糖尿病国家,据估计到2025年,中国的糖尿病ED患者将达到4000万。研究表明,高达63%的男性糖尿病病人在就医过程中并未关注到性功能史方面的问题[4]。67%的糖尿病ED患者因疏忽,或是羞于出口即未进行后续的治疗[5]。这些结果表明糖尿病ED尚未得到临床医生和患者的关注。因此,明确出糖尿病、勃起功能障碍二者间的联系,对于未来大量糖尿病ED患者,对于家庭、医疗保健和社会而言,全面了解糖尿病ED的发病机制和治疗方法很必要[6]。

1 阴茎勃起的生理机制

阴茎勃起是由许多因素的协同作用产生的生理活动,其中可能涉及到神经因素、心理因素、正常血管功能、阴茎海绵体组织等[7]。在这当中某个因素一旦发生异常均可能造成糖尿病ED的出现,然而糖尿病ED从根本上来分析,可发现其仍旧属于血管神经活动。一氧化氮(NO)是阴茎勃起中主要的神经递质,通过内皮细胞、副交感神经末梢进行释放。除此之外,部分神经递质同样也会在阴茎勃起中发挥作用[8]。NO属于内皮细胞释放的,其在维持正常的血流、抑制炎症并对抗血小板凝固中发挥着重要的作用,NO与内皮功能障碍有关[9]。当出现性冲动神经信号时,此种信号会通过副交感神经、非肾上腺素非胆碱能(NANC)神经进行传递,之后在神经递质的作用下推动阴茎海绵体平滑肌、动脉血管平滑肌处于松弛状态,此时海绵体当中所容纳的血流量会在短时间内增多,阴茎体积同样随之变大。与此同时,阴茎中的白膜张力增加,从而压迫静脉,确保血液会保持在海绵体当中,最终导致阴茎勃起状态[10]。阴茎海绵体动脉、小梁平滑肌中肾上腺素能受体被激活之后,动脉当中血流量会变少、海绵窦会逐渐塌陷,阴茎海绵体内的静脉压降低,以及海绵窦静脉回流好,阴茎勃起的状态解除,恢复疲软状态[11]。

2 糖尿病性ED的发病机制

正常的阴茎勃起需要多种因素的协同作用,比如神经、血管、心理、内分泌等方面的因素。其中某一类因素出现异常时均可能造成糖尿病ED的出现。

2.1 血管因素

根本分析,阴茎勃起是血液更多进入动脉,同时静脉当中流出血液减少的一类活动,此种状况会导致阴茎海绵体充血和压力增加,从而使阴茎勃起。因此,与动脉、静脉血管收缩相关的因素均可能和勃起功能障碍存在关联。血管结构出现改变属于糖尿病人十分常见的一类并发症,由于糖脂代谢紊乱,使参与阴茎海绵体血液供应的大血管发生动脉粥样硬化[12]。尤其是糖基化终末产物,其是和血管当中的胶原成分通过共价办法进行结合,以此会造成血管壁的增厚、弹性的下降[13]。上面涉及海绵体血液供应方面的动脉损伤,会造成阴茎海绵窦的血液灌注出现问题,除此之外,阴茎海绵体微血管疾病同样会造成海绵体当中的静脉丛闭合能力出现问题,进而引发勃起功能障碍的出现。另外,在上述影响因素下,血管当中的超微结构、平滑肌同样会出现相应的改变,如增加的胶原沉积,肌膜的增厚和间充质细胞的增殖。阴茎硬结症者因为平滑肌当中肌动蛋白、肌球蛋白重链的异常使得平滑肌结构出现改变,从而损害了阴茎勃起功能[14]。研究还发现,糖尿病可能导致阴茎海绵体内的白膜增厚,胶原蛋白结构出现问题时也会导致阴茎海绵体自身的顺应性功能下降,以此造成静脉丛当中闭合功能出现变化、阴茎海绵体方面的血容量同样会发生更改[15]。简单来讲,因为糖尿病导致阴茎动脉、静脉方面出现的病理变化、动静脉功能出现变化时均可能使得动脉供血、静脉闭合功能出现问题,从而导致勃起功能障碍的发生。

2.2 神经因素

糖尿病周围神经病变损伤支配阴茎的相关神经,使神经传导功能发生障碍,导致和阴茎勃起方面存在关联的神经递质浓度出现变化,以此引发ED[16]。糖尿病性神经病变可引起外周与阴茎勃起功能相关的神经递质改变,包括舒张血管递质减少和收缩血管递质增加。当糖尿病的代谢紊乱发生时,山梨糖醇旁路代谢改变,使神经系统受损,并使供应神经的小动脉发生硬化,这反过来导致神经营养供应的紊乱,导致神经脱髓鞘,糖原沉积和神经鞘细胞的基底膜增厚和轴突崩解导致感觉和运动神经受损,进而影响性功能。阴茎勃起属于神经系统主导下血管逐步充盈的一个活动。其是在脊髓胸腰段的交感神经抑制、腰骶段的副交感神经遭受刺激时,非肾上腺、非胆碱能神经进行神经递质的释放以引起阴茎勃起的活动。在阴茎勃起反射的诱导和维持勃起状态中,内皮细胞之间的相应信号转导(signaltransduction)所起到的作用很大,其与很多细胞因子、受体、神经递质存在关联。NO属于L-精氨酸在NO合酶(NOS)下进行转化后得到的,在神经递质、平滑肌松弛剂整体的信号传递中发挥着重要的作用。内皮细胞合成释放的NO的减少是导致勃起功能障碍的直接致病机制。这可能与糖尿病慢性并发症的发病机制有关。ADA第64届Banting奖获奖者认为[17]:血糖升高导致活性氧(ROS)增加,ROS增加末端糖基化产物(AGEs)从而增加内皮细胞的通透性。同时,一氧化氮合酶(eNOS)的代谢受到多种途径的抑制,例如多元醇代谢旁路,己糖胺途径和蛋白酶C(PKC)活化等,导致NO产生减少。现代研究表明,一氧化碳(NO)是阴茎勃起的主要神经递质,NO及其介导的海绵状松弛是阴茎勃起的核心。NO作为神经细胞之间的神经冲动传递的媒介。如果缺失,它将影响阴茎的勃起并最终导致ED。因此,糖尿病ED发病机制当中的核心内容即为神经病变。

2.3 内分泌因素

糖尿病ED的引发因素十分复杂,在这当中的可能性之一即是和性激素水平存在关联。Fukui等相关研究人员[18]的观点是:和健康男性进行比较,处于40-69岁的T2DM男性病人血清中,相应的游离睾酮浓度处于降低状态,同时男性迟发性性腺功能减退症的出现概率也是较高的。Selvin等[19]发现男性T2DM患者血清游离睾酮,血清生物有效性睾酮、血清总睾酮水平和对照组进行比较是偏低的,同时绝大比例的T2DM病人均有男性迟发性性腺功能减退症的状况出现。Kapoor等[20]在198名患有2型糖尿病的患者中发现,糖尿病ED病人在生物有效性、游离睾酮方面和无糖尿病ED病人相比是偏低的。王凌霄等[21]研究表明,90例合并ED的2型糖尿病患者患者与未合并ED的2型糖尿病患者相比,前者病人的睾酮水平和无ED组病人相比是差距是较大的。睾酮水平逐步降低属于糖尿病ED出现的一类独立危险因素。雄激素于阴茎勃起当中的作用是很大的。首先,它可以诱导性欲和阴茎的自发勃起。其次,在海绵体血液进行灌注、回流过程当中,雄激素发挥的是调节作用,以维持阴茎勃起状态。糖尿病可能会让病人处于高葡萄糖状态,此种情况下会造成睾丸组织、性腺分泌轴等相关内分泌组织结构出现问题,以此导致糖尿病病人整体的雄激素水平处于降低的状态,造成糖尿病勃起功能障碍的出现。有些人认为睾酮水平的降低是因为糖尿病引起睾丸结构发生改变引起的,由此便会造成睾丸出现损伤,雄激素水平由此降低。其他人认为,糖尿病引起下丘脑或垂体结构发生改变,在下丘脑-垂体-睾丸轴的作用下会让内睾酮水平逐步降低。

2.4 社会心理因素

阴茎勃起的过程由大脑的下丘脑边缘系统和皮质控制的。糖尿病患者对疾病的焦虑以及葡萄糖和脂质代谢紊乱对人们情绪的负面影响可以使患者的情绪低落,从而抑制大脑皮质,边缘系统和下丘脑的激发,进而抑制性活动。马来西亚男性人群相关横向研究当中,Quek等人[22]发现在人群中,性问题与社会、心理和器质因素有关。糖尿病勃起功能障碍是糖尿病并发症当中的一类,它主要发生在中老年人群中,社会方面与心理方面的因素均可能会对此种功能造成影响。DeBerardis等[23]就670例糖尿病病人开展了为期三年的随访,在这当中得出的结论是:血糖、抑郁症、高胆固醇血症等相关因素在糖尿病勃起功能障碍方面均具有一定的作用。对于糖尿病病人来讲,ED程度较为严重的话大多是因为器质性病变,至于中度与轻度的ED,则和病人自身的临床症状、抑郁程度挂钩。